药物组合物和用于稳定药物组合物的方法技术

描述了药物组合物，和稳定药物组合物的方法，所述药物组合物包含氯维地平或其任意药用盐作为活性成分。该方法包括减慢或抑制氯维地平的氧化途径。这可以通过在制备和保存过程中减少暴露于氧和/或光的药物组合物的量来完成。根据该方法，氧必须被去除或代替，或光必须被充分阻断，以使得光能不能到达组合物的活性成分，或被减小到使光诱导的氯维地平转变为H324nS的氧化反应最小化的水平，以使得给定组合物样品中的可检测到的总H324nS水平不超过约0.2重量％。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为200980138961.6、申请日为2009年7月30日、专利技术名称为“药物组合物和用于稳定药物组合物的方法”的中国专利技术专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2009/004399的国家阶段申请，该国际申请要求申请日分别为2008年8月1日和2008年9月3日，申请号为61/085,594和61/093,810的美国申请的优先权。专利
本专利技术涉及稳定药物组合物的方法，特别涉及稳定含有氯维地平(clevidipine)作为活性成分的组合物的方法，和配制具有最小水平杂质的此类组合物的方法。专利技术背景氯维地平，也称作CleviprexTM，是短效的血管选择性钙离子拮抗剂，已显示其降低动脉血压，同时由于血液和组织酯酶的代谢，该作用迅速终止。作为动脉-选择性血管扩张剂，氯维地平直接降低外周血管阻力，而不扩张静脉容量床(venouscapacitancebed)。氯维地平的化学名称是4-(2',3'-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸丁酰氧甲基甲酯(C21H23Cl2NO6)。它相应的结构如下：。氯维地平典型地制成适合于静脉施用的液体乳剂。脂质乳剂在胃肠外营养应用中广泛使用了约30年，并在最近已被用作不溶性药物如丙泊酚(propofol)(得普利麻)和地西泮(diazepam)的药物载体。除了能够递送不溶性药物，乳剂也是药物如氯维地平的合适剂型，其易于水解分解。还报道了乳剂防止药物与在静脉注射期间所用的塑料施用器具粘附，并可减少输液时的局部毒性。作为药物组合物，氯维地平必需维持其稳定性。在过去的数年中，在含有氯维地平作为活性成分的组合物中已经鉴定了多种杂质。例如，一些杂质来自于用于制造氯维地平的过程，而另一些则是由于活性成分的逐步降解。作为药物组合物，必需维持稳定性并最小化杂质的量，而不论该杂质的来源或降解的机制。因此，存在对维持含有氯维地平作为活性成分的组合物的稳定性的方法的需要。还存在对这样的氯维地平的组合物的需要，该组合物就其最终效力和杂质水平而言具有可接受的稳定性谱(profiles)。专利技术概述本专利技术利用这样的发现，即包含氯维地平的药物组合物中的某些杂质可以通过减少或抑制氧化反应来最小化。更具体地，本专利技术利用这样的发现，即含有氯维地平作为活性成分的药物组合物对曝光和空气暴露灵敏。当暴露于光时，氯维地平倾向于降解。曝光可以产生无法接受水平的杂质，称为H324/78，其也称为4-(2',3'-二氯苯基)-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸丁酰氧基甲基甲酯。其结构如下式所示：。因此，本专利技术的第一方面描述维持含有氯维地平或其任意药用盐形式作为活性成分的药物组合物的稳定性的方法。该方法包括减慢或抑制氯维地平的氧化途径。这是通过在制造和保存过程期间内减少暴露于光的药物组合物的量，以使得这些过程不需要在任何类型的特殊的或改变的光照条件下进行。根据本专利技术，光可以被充分阻断以使得光能不能到达该组合物的活性成分，或被降低至使光诱导的由氯维地平转变为H324/78的氧化反应最小化的水平，以使得给定组合物样品中的可检测到的总H324/78水平不超过约0.2％(按重量:重量计)或氯维地平与H324/78的比(按重量:重量计)等于或大于约450:1。本专利技术还包括保留含有氯维地平作为活性成分的药物组合物的稳定性的方法，其包括将该组合物置于可密封容器中，所述可密封容器减少暴露于光的氯维地平的量，以使得H324/78水平不超过0.2％(按重量:重量计)。该容器可以是有色彩的、着色的、有色的、不透明的或其他暗的颜色或材料。该方法还可以包括将该容器置于二次包装中，所述二次包装进一步减少暴露于光的氯维地平的量。二次包装可以是纸盒、包裹物、或其他形式的二次遮盖物。本专利技术还包括维持含有氯维地平作为活性成分的药物组合物的稳定性的方法，其包括通过在制备和/或保存该组合物过程中减少或抑制氧量来减慢或否则抑制氯维地平的氧化途径。这可以通过用氮替换氧完成。相同的过程可以在乳化过程中完成，其中在例如贯穿制备和/或保存过程中用惰性气体，诸如氮气覆盖组分，从而最小化和/或替代氧化化合物。本专利技术还包括鉴定和量化含有氯维地平作为活性成分的药物样品中的H324/78水平的方法。该方法可以通过柱色谱法，诸如高压液相色谱法(\HPLC\)完成。基于这种检测H324/78的方法，H324/78的检测下限，或最小可检测水平可以是约0.01％氯维地平活性成分。备选地，H324/78检测的下限可以设置为氯维地平与H324/78的比，其中氯维地平与H324/78的HPLC峰面积比可以高至10,000:1。本专利技术的第二方面包括利用本专利技术中所述的方法获得、制备或维持的药物组合物，且具体地，含有氯维地平或其任意药用盐作为活性成分的药物组合物，其中所述组合物具有降低水平的H324/78。具体地，本专利技术描述一种药物组合物，其包括有效量的氯维地平或其任意药用盐，其中该组合物经历减少的光或氧暴露并包含大约等于或不大于0.2％(按重量:重量计)的量的H324/78。本专利技术还包括这样的药物组合物，其包括有效量的氯维地平或其任意药用盐，其通过减少氯维地平对光或氧的暴露来稳定，其中氯维地平与H324/78的比等于或大于约500:1(按重量:重量计)。本专利技术还包括这样的药物组合物，其包括有效量的氯维地平和可检测量的H324/78，其中氯维地平与H324/78的比等于或大于约500:1(按重量:重量计)。本专利技术还包括用于乳剂的药物制剂，其包括氯维地平；液相；乳化剂；和水或缓冲剂，其中在所述乳剂的制备中，氯维地平、液相、乳化剂和水或缓冲剂被惰性气体，诸如氮气覆盖。本专利技术的第三方面包括治疗或预防需要所述治疗或预防的受试者中疾病或病症的方法，其通过对所述受试者施用本专利技术中所述的药物组合物和/或药物制剂实现。用于本文中时，疾病或病症指可以利用选择性钙通道拮抗剂，诸如氯维地平或其任意药用盐形式治疗或预防的任何疾病和病症。所述疾病或病症的实例包括，但不仅限于，高血压(hypertension)(原发性(primary)或继发性(secondary))、急性高血压(acutehypertension)、高血压(highbloodPressure)、胸痛(心绞痛)(chestpain(angina))、偏头痛(migraine)、脑动脉瘤并发症(brainaneurysmcomplications)、不规则心跳(心律失常)(irregularheartbeats(arrhythmia))和雷诺氏病(Raynaud'sdisease)。附图简述通过将本专利技术的下列实施方案的详细描述与附图结合起来考虑来促进理解本专利技术，其中相同的数字指相同的部分，且其中：图1图示提议的氯维地平降解途径；图2A是HPLC色谱图，其图示样品2中多种氯维地平降解物的检测水平；图2B是HPLC色谱图，其图示样品3中多种氯维地平降解物的检测水平；和图3图示关于氯维地平和多种其他化合物的不同峰的HPLC色谱图的叠加图。优选实施方案详述应当理解，对本专利技术的图和描述进行了简化，以便说明与清楚理解本专利技术相关的要素，为了清楚的目的，去除了在典型的药物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗或预防需要所述治疗或预防的受试者中的高血压的药物组合物，其以减少曝光量的方式保存，其中所述组合物包含有效量的氯维地平或其药用盐作为活性成分，和小于或等于约0.2重量％的H324/78，其中H324/78具有下式：

【技术特征摘要】
2008.08.01 US 61/085,594;2008.09.03 US 61/093,8101.一种用于治疗或预防需要所述治疗或预防的受试者中的高血压的药物组合物，其以减少曝光量的方式保存，其中所述组合物包含有效量的氯维地平或其药用盐作为活性成分，和小于或等于约0.2重量％的H324/78，其中H324/78具有下式：2.权利要求1的组合物，其中所述组合物配制为乳剂。3.权利要求2的组合物，其中所述保存的方式包括暗色的容器。4.权利要求3的组合物，其中所述容器通过二次包装至少部分被遮盖。5.权利要求2的组合物，其中所述组合物用于降低受试者的血压。6.权利要求5的组合物，其中所述组合物用于治疗或预防高血压。7.一种以减少曝光量的方式保存的药物组合物，其中所述组合物包括氯维地平或其药用盐，和一定量的H324/78，所述量使得氯维地平或其药用盐与H324/78的HPLC峰面积的比按重量:重量计大于或等于约500:1，其中H324/78具有下式：8.一种用作乳剂的药物制剂，包含：a)氯维地平或其药用盐；b)液相；c)...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉杰什·马瑟拉姆，戈帕尔·克里希纳，其他发明人请求不公开姓名，
申请(专利权)人：医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US