一种二氟泼尼酯眼用乳剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种二氟泼尼酯眼用乳剂，包含二氟泼尼酯，油，乳化剂，防腐剂，其中，所述的防腐剂含有聚季铵盐-1，用量为0.0005~0.01%w/v。本发明专利技术采用的新型防腐剂聚季铵盐-1对眼角膜及眼表组织基本无损伤作用，在发挥药效的同时，不对患者产生二次伤害。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种含二氟泼尼酯的眼用乳剂及其制备方法。
技术介绍
二氟泼尼酯也称二氟孕甾丁酯或地氟孕甾丁酯，其属于肾上腺皮质激素类药物，是泼尼松龙的二氟衍生物，具有较强的抗炎镇痛作用，许多种刺激因子引发的炎症反应会延缓伤口愈合，皮质激素类药物能减少与炎症相关的水肿、纤维素沉积、毛细血管膨胀、白细胞迁移、毛细血管增生、成纤维细胞增生、胶原蛋白沉积以及疤痕形成等。目前对眼用局部的作用机制尚不确切，一般认为是通过抑制磷酸酯酶A2而发挥抗炎作用。抑制磷酸酯酶A2可以抑制炎症因子的生物前体花生四烯酸的释放，从而减少炎症因子(如前列腺素、白细胞介素)的生物合成。该药起初为皮肤用药，作为为局部使用的眼科专科用药能快速有效地穿过角膜上皮。然后快速地去乙酰化转化为一种活性代谢物二氟泼尼松丁酸盐，是强活性的皮质类固醇受体激动剂。二氟泼尼酯眼用乳剂商品名为Durezol，是由SirionTherapeutics公司研究开发，于2008年6月23日通过优先审批程序获得FDA批准。该药可用于治疗眼科手术后出现的炎症和疼痛。该药的主要成分为二氟泼尼酯，其中采用山梨酸作为防腐剂。山梨酸在pH4.5时抗细菌活性最强，当pH超过6时无活性。其次，山梨酸容易被氧化，如果山梨酸溶液保存于聚丙烯、聚氯乙烯或聚乙烯容器中而不加入抗氧剂，山梨酸会很快降解，失去防腐效果。因此，有必要选择新的防腐剂。目前常用的眼用制剂防腐剂按化学结构主要分为r>季铵盐类、汞剂、醇类、羧酸类、酚类和乙二胺四乙酸盐类等，其中苯扎氯铵(BAC)是最常用的季铵盐类广谱杀菌剂，但早在1941年，Swan就证实，0.04％的BAC会造成角膜上皮的点状炎症，0.1％的BAC会导致角膜水肿和上皮细胞的脱落。近来又发现较低浓度的BAC(0.0001％)就会引起细胞生长阻滞和死亡。中国专利申请CN98109772.3公开含有醋丁二氟龙、油、水和一种乳化剂的液体组合物，其中防腐剂选择季铵盐，阳离子化合物，P-羟基苯甲酸酯，醇化合物，脱氢乙酸钠，乙基汞硫代乙杨酸钠，山梨酸等。中国专利CN201080002750公开具有二氟泼尼酯的黄斑水肿治疗用滴眼剂，采用季铵盐，山梨酸等作为抑菌剂。中国专利申请CN201110392102.9公开一种含二氟泼尼酯乳剂，采用季胺盐，阳离子化合物，尼泊金酯，醇化合物，过氧乙酸钠、硫柳汞钠、山梨酸做防腐剂。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种使用新型防腐剂的二氟泼尼酯眼用乳剂及其制备方法。为了解决上述问题，本专利技术提供下述技术方案：一种二氟泼尼酯眼用乳剂，包含二氟泼尼酯，油，乳化剂，防腐剂，其中，所述的防腐剂含有聚季铵盐-1(polyquaternium-1，PQ-1)，聚季铵盐-1的用量为0.0005～0.01％w/v。所述防腐剂进一步优选为聚季铵盐-1和依地酸二钠的组合，聚季铵盐用量为0.0005～0.005％w/v，依地酸二钠用量为0.005～0.05％w/v。所述二氟泼尼酯眼用乳剂中，二氟泼尼酯用量为0.01～0.1％w/v，油用量为1～10％w/v，乳化剂用量为1～10％w/v。其中，所述油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月硅酸甘油酯或其组合。所述乳化剂为非离子表面活性剂，选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨糖醇—油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇—月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇—棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇—硬脂酸酯或其组合。所述的二氟泼尼酯眼用乳剂中含有缓冲剂，缓冲剂选自醋酸盐如醋酸钠等，磷酸盐如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾等，6-氨基己酸，氨基酸盐，硼酸及其盐，柠檬酸及其盐中或其组合。所述的二氟泼尼酯眼用乳剂中含有等渗剂，等渗剂选自氯化钠、甘油、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等。所述的二氟泼尼酯眼用乳剂中含有pH调节剂，选自盐酸、磷酸、醋酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水或其组合。本专利技术提供一种二氟泼尼酯眼用乳剂的制备方法，包括以下步骤：(1)油相制备：将油加热至约50～70℃，加入二氟泼尼酯，搅拌使其溶解，得到油相。(2)水相制备：将水加热至约50～70℃，分别向水中加入乳化剂，防腐剂，搅拌使其溶解，作为水相；(3)初乳的制备：将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；(4)高压匀化：将步骤(3)中初乳高压匀化，得精乳，即得。其中，所述步骤(3)的高速剪切分散时间为10～60分钟，剪切速度为1000～10000rpm；所述步骤(4)的高压匀化压力为600～2000bar，匀化次数3～8次。本专利技术首次将聚季铵盐-1应用于二氟泼尼酯眼用乳剂，所制备产品的有益效果如下：(1)本专利技术采用的新型防腐剂聚季铵盐-1对眼角膜及眼表组织基本无损伤作用，在发挥药效的同时，不对患者产生二次伤害。(2)与山梨酸相比，聚季铵盐-1制备的乳剂粒径分布更优。(3)聚季铵盐-1与依地酸二钠具有协同作用，比单用具有更好的防腐效果。具体实施方式下面通过具体的实施例对本专利技术做进一步的详细说明。对比例1处方：原辅料用量％w/v二氟泼尼酯0.5g0.05蓖麻油50g5吐温-8040g4甘油22g2.2醋酸钠0.5g0.05硼酸1g0.1依地酸二钠0.2g0.02氢氧化钠适量水加水至1000ml工艺过程：(1)油相制备：将蓖麻油加热至约70℃，加入二氟泼尼酯，搅拌使溶解，作为油相。(2)水相制备：将水加热至约70℃，加入吐温-80，甘油，醋酸钠，硼酸，依地酸二钠，搅拌使其溶解，作为水相。(3)初乳的制备：将所述步骤(1)获得的油相加入所述步骤(2)获得的水相中，高速剪切分散10min，剪切速度为10000rpm，形成初乳，保持溶液温度在70℃左右；(4)高压匀化：将所述步骤(3)获得的初乳用0.1M氢氧化钠溶液将pH调至5.2～5.8，高压匀化6次，匀化压力为1200bar，得精乳，即得。实施例1处方：原辅料用量％w/v二氟泼尼酯0.5g0.05蓖本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种二氟泼尼酯眼用乳剂，包含二氟泼尼酯，油，乳化剂，防腐剂，其特征在于，所述的防腐剂含有聚季铵盐‑1，聚季铵盐‑1用量为0.0005~0.01 %w/v。

【技术特征摘要】
1.一种二氟泼尼酯眼用乳剂，包含二氟泼尼酯，油，乳化剂，防腐剂，其特征在于，所述
的防腐剂含有聚季铵盐-1，聚季铵盐-1用量为0.0005~0.01%w/v。
2.根据权利要求1所述的二氟泼尼酯眼用乳剂，其特征在于，所述的防腐剂为聚季铵
盐-1和依地酸二钠，聚季铵盐用量为0.0005~0.005%w/v，依地酸二钠用量为0.005~0.05%
w/v。
3.根据权利要求2所述的二氟泼尼酯眼用乳剂，其特征在于，所述的聚季铵盐-1用量为
0.001%w/v，依地酸二钠用量为0.02%w/v。
4.根据权利要求1至3任一权利要求所述的二氟泼尼酯眼用乳剂，其特征在于，所述的
二氟泼尼酯用量为0.01~0.1%w/v，所述的油用量为1~10%w/v，所述的乳化剂用量为1~
10%w/v。
5.根据权利要求1所述的二氟泼尼酯眼用乳剂，其特征在于，所述油选自精制大豆油、
花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链
甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月硅酸甘油酯
或其组合。
6.根据权利要求1所述的二氟泼尼酯眼用乳剂，其特征在于，所述乳化剂为非离子表面
活性剂，选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨糖醇—油酸酯、聚氧乙烯脱...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：北京蓝丹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11