本发明专利技术涉及式I所示化合物N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑甲氧基‑6‑[2‑(5,8‑二氧杂‑10‑氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷‑10‑基)乙氧基]喹唑啉‑4‑胺盐酸盐的两种晶型、其制备方法及其用于治疗过度增殖性疾病或恶性肿瘤的药物中的用途。本发明专利技术还涉及包含所述晶型作为活性成分的药用组合物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物领域，具体地，本专利技术涉及药学活性化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐的结晶多晶型物、其制备方法及其用于治疗过度增殖性疾病或恶性肿瘤的药物中的用途。本专利技术还涉及包含所述晶型作为活性成分的药用组合物。
技术介绍
本专利技术涉及的药学活性化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺，参见：陈国庆，WO2007/084875，(2007)，属喹唑啉类表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，可用于抗肿瘤药物的制备。专利WO2007/084875中还涉及了其盐酸盐的制备方法。在有机化合物中，许多物质常具有相同的化学组成，在不同的热力学条件(温度、压力、pH等)下却能形成不同的晶体结构，我们把这一现象称做同质多晶现象。这些不同的晶型被称做“多晶型物”。物质不同的多晶型物具有不同的晶格能，由此其在固态时展示出了不同的化学和物理特性，包括化学稳定性、表观溶解度、溶解速度、熔点等等，这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响原料药和制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。对于本专利技术而言，本领域存在着这样的需求：获得适于应用的理化性能优异的多晶型。按照专利WO2007/084875提供的方法制备得到的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺的盐酸盐为无定型形式，具有很强的吸湿性，不能作为原料药进行后续的开发。
技术实现思路
本专利技术提供了式I所示N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐的结晶多晶型物。本专利技术所述的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐结晶多晶型物，使用Cu-Kα辐射，在X-射线粉末衍射光谱图中的特征峰的2θ值为：5.02、13.26、13.66、16.04和25.36，2θ衍射角的误差为±0.2。优选地，其具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射光谱图。该结晶多晶形物命名为A型。本专利技术所述的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐A型多晶型物红外吸收图谱在3292、3062、3001、2946、2892、2838、2552、1627、1577、1502、1474、1433、1230、1216、1058、1024、935、865和834cm-1处有吸收峰。优选地，其红外吸收图谱基本如图2所示。本专利技术所述的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐A型多晶型物DSC吸热转变在224.7±2℃。TG显示N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐A型多晶型物不含结晶水和结晶溶剂。本专利技术所述的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐结晶多晶型物使用Cu-Kα辐射，在X-射线粉末衍射光谱图中的特征峰的2θ值为：15.08、16.68、17.10、24.96、26.48和27.04，2θ衍射角的误差为±0.2。优选地，其具有基本如图5所示的X-射线粉末衍射光谱图。该结晶多晶型物命名为B型。本专利技术所述的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐B型多晶型物DSC吸热转变在224.9±2℃。TG显示N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐B型多晶型物不含结晶水和结晶溶剂。本专利技术还提供了式I所示的结晶多晶型物(A型、B型)的制备方法。制备A型结晶多晶型物的方法：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺加至乙酸异丙酯中，加热至40～45℃，搅拌至固体溶清，逐步加入氯化氢的异丙醚溶液，继续搅拌1～5h，冷却至室温。所述冷却至室温，优选地为自然冷却至室温。经过过滤，滤饼洗涤，20～60℃减压干燥，制得N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐A型结晶多晶型物。制备B型结晶多晶型物的方法：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺加入丙酮中，搅拌至固体溶清，逐步加入氯化氢的乙醚溶液，继续搅拌1～5h，经过过滤，滤饼洗涤，20～60℃减压干燥，制得N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐B型结晶多晶型物。本专利技术涉及结晶多晶型物A型、B型和其混合物及其在制备治疗过度增殖性疾病或恶性肿瘤的药物中的用途，并且涉及包括这些晶型的药物组合物。本专利技术涉及结晶多晶型物A型和B型及其混合物，还涉及包括这些晶型的药物组合物。在此所使用的术语“药用组合物”指的是治疗有效量式I化合物的结晶多晶型物(选自A型、B型或A型和B型的混合物)与其它的化学成分，例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药用组合物的是促进化合物对生物体的给药。“药学上可接受的载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。“赋形剂”指的是加入到药用组合物中以进一步便利于给予化合物的惰性物质。赋形剂的实例包括(不局限于)碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。治疗有效量，可以是在某种程度上缓解对象中的疾病或病症的一种或多种症状、使与疾病或病症相关或是其病因的一种或多种生理或生物化学参数部分或完全恢复正常、和/或降低疾病或病症的发作可能性的量。附图说明以下，结合附图来详细说明本专利技术的实施方案，其中：图1是本专利技术的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐A晶型的XRD图；图2是本专利技术的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式I所示的N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑甲氧基‑6‑[2‑(5,8‑二氧杂‑10‑氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷‑10‑基)乙氧基]喹唑啉‑4‑胺盐酸盐结晶多晶型物：
【技术特征摘要】
1.一种式I所示的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐结晶多晶型物：2.一种如权利要求1所述的结晶多晶型物，其特征在于使用辐射，在X-射线粉末衍射光谱图中的特征峰的2θ值为：5.02、13.26、13.66、16.04和25.36，2θ衍射角的误差为±0.2，优选具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射光谱图。3.根据权利要求2中所述的结晶多晶型物，其特征在于红外吸收图谱在3292、3062、3001、2946、2892、2838、2552、1627、1577、1502、1474、1433、1230、1216、1058、1024、935、865和834cm-1处有吸收峰，优选红外吸收图谱基本如图3所示。4.根据权利要求1中所述的结晶多晶型物，其特征在于DSC吸热转变在224.7±2℃。5.一种制备权利要求2-4中任一项所述的结晶多晶型物的方法，其特征在于：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)...
【专利技术属性】
技术研发人员：廖明毅，杨少宁，张连第，丁磊，张斐，
申请(专利权)人：江苏先声药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。