一种阿西美辛的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种抗消炎镇痛药物的制备方法，特别涉及一种阿西美辛的制备方法，属于化学制药技术领域。本方法包括以下步骤：在醋酸内通入氯化氢制备醋酸及氯化氢酸解溶液，在上述酸解溶液中投入阿西美辛叔丁酯后恒温搅拌，进行酸解反应，反应完毕后降温、静置结晶、过滤、顶洗、精制后得到成品阿西美辛。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗消炎镇痛药物的制备方法，特别涉及一种阿西美辛的制备方法，属于化学制药

技术介绍
阿西美辛，化学名称为1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸羧甲基酯，结构式为：本品是一种非甾体类消炎镇痛药，其化学结构类似吲哚美辛，是吲哚美辛的前体药，口服后在体内经代谢生成其吲哚美辛发挥作用。其特点是消化道副作用与吲哚美辛比较显著减少。主要用于风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎，疗效确切，临床应用前景广阔。被认为是新一代非甾体抗炎药物中，提高抗炎效果和改善耐受性方面最好一个药物。目前文献报道的阿西美辛的制备方法，大多以吲哚美辛为起始原料，经酯化反应，制得带有诸如叔丁基、苄基、吡喃基等保护基的阿西美辛酯，再经氢解或酸解脱酯得到阿西美辛。例如美国专利US3910952A公开了用4-甲氧基苯肼与4-氧化戊酸乙氧基苄酯经环合、酰化反应，制得阿西美辛苄酯，再经钯碳催化氢解脱去苄基制得阿西美辛，此方法反应专一性好，可制得纯度较高的产品，但氢化反应使用贵金属钯做催化剂，成本高，对工艺设备要求高，市场竞争力差，给大规模生产带来困难。另一个美国专利US4600783公开了一种阿西美辛的制备方法，是以吲哚美辛为原料，在氯化苄基三乙胺催化的碳酸钾碱性环境条件下，与氯乙酸叔丁酯经酯化反应，制得阿西美辛叔丁酯。采用诸如甲磺酸、苯磺酸、硫酸的方法酸解得到阿西美辛。此方法采用的磺酸类物质具有基因警示结构，产物中含有基因毒性杂质，药理上副作用强，不宜采用。而且硫酸酸解的方法实际上得到的是阿西美辛和吲哚美辛的混合物，选择性极差，且两种物质难以分离，产品纯度低。另一美国专利US4603210公开的一种制备阿西美辛的方法，是以吲哚美辛为原料，在氟化钾和碳酸钠碱性环境条件下，与氯乙酸叔丁酯经酯化反应，制得阿西美辛叔丁酯。再采用诸如三氟乙酸、甲酸酸解的方法得到阿西美辛。此方法中所用的三氟乙酸价格昂贵，不适于工业化生产，而且甲酸酸解的方法副产物较多，后处理繁复，收率低。综合目前已有的文献可以看出，阿西美辛叔丁酯制备容易、收率也较高。但酸解法脱去叔丁基时，各种现有的方法都很难得到较纯的产品。当采用酸性较强的酸酸解时，得到的甚至是混合物。酸解法制取阿西美辛纯度不高的主要原因，是阿西美辛叔丁酯酸解脱去叔丁基反应专一性差。阿西美辛叔丁酯具有两个可以断裂的烷氧基中心，即叔丁烷氧基和乙氧基。在酸性条件下，叔丁烷氧基较乙氧基更容易断裂，得到阿西美辛。但乙氧基也可以断裂，得到的产物却是吲哚美辛。阿西美辛叔丁酯酸解反应受酸的种类、酸的浓度、反应温度、酸解时间等因素影响很大，反应条件难以控制。因此，选择适当的酸解剂、合理的溶剂系统和反应条件，是解决阿西美辛叔丁酯酸解选择性的关键，也是决定叔丁酯酸解法制备阿西美辛产品质量的关键。
技术实现思路
本专利技术所提供的一种阿西美辛的制备方法，包括以下步骤：步骤（1）：在醋酸内通入氯化氢制备氯化氢的醋酸溶液，所述氯化氢的醋酸溶液中氯化氢和醋酸的质量比为1：5至1：20；步骤（2）：将步骤1制得的氯化氢的醋酸溶液作为酸解溶液，在所述酸解溶液中，加入三氯化磷或三氯化铝做为催化剂，投入阿西美辛叔丁酯后恒温搅拌，进行酸解反应，保持反应温度两小时以上；步骤（3）：反应完毕后降温、静置结晶、过滤、顶洗得到粗品阿西美辛；步骤（4）：粗品阿西美辛精制得到成品阿西美辛。进一步的，所述酸解反应的温度为20℃-90℃。进一步的，所述的阿西美辛叔丁酯和醋酸的投料质量比为1:1.5-10。进一步的，所述阿西美辛叔丁酯与三氯化磷或三氯化铝催化剂的投料质量比为1:0.005-0.05。进一步的，所述精制过程如下：将阿西美辛粗品溶于热甲苯溶剂中，溶解完毕后降温，至结晶完全，过滤、干燥后得到阿西美辛成品。本专利技术所提供的一种阿西美辛的制备方法，采用阿西美辛叔丁酯在氯化氢的醋酸溶液中，并加入适量的三氯化磷或三氯化铝进行催化酸解反应，得到阿西美辛。本酸解方法的反应专一性好，选择性高，将阿西美辛叔丁酯乙氧基断裂（生成吲哚美辛）反应，降低到了最低限度，不但酸解反应转化率高，且产物中吲哚美辛含量极少，相对于其他合成方法，产品质量和收率有极其明显优势。具体实施方式下面结合具体实施实例对本专利技术进一步描述，但本专利技术的保护范围并不限于此。本专利技术所用的中间体阿西美辛叔丁酯的制备方法很多文献均有报道，亦可采用市售品，为了更好的理解和实施本专利技术，在实例中提供一种阿西美辛叔丁酯的制备方法，但本专利技术采用的阿西美辛叔丁酯，不唯一依赖于实例中所述的阿西美辛叔丁酯的制备方法。实例1：阿西美辛叔丁酯的制备将甲苯850kg、氯乙酸叔丁酯48kg依次抽入反应罐中，依次投入吲哚美辛100kg、碳酸钠35kg、氯化苄基三乙胺8kg，搅拌升温至75℃，保温反应4小时。加水300kg，搅拌10分钟，分层。有机相再加水300kg，搅拌10分钟，分层。有机相减压蒸馏蒸除甲苯，降温至室温，加入甲醇400kg，升温回流至溶清，降温结晶，甩滤，80℃烘干，得到阿西美辛叔丁酯125kg，收率95%，HPLC含量：99.6%。实例2：阿西美辛的制备将250kg醋酸投入反应罐中，搅拌下通入氯化氢，至氯化氢的含量（w/w）为16%。加入三氯化磷0.5kg，阿西美辛叔丁酯100kg，控温80℃搅拌5小时，降温至20℃，静置2小时至结晶完全。抽滤，顶洗，80℃烘干，得82.8kg阿西美辛。收率93.98%。将粗品溶于360kg甲苯中，加热至溶清，投入活性炭1kg，搅拌20分钟。抽滤，降温至室温，静置2小时至结晶完全，过滤，少量甲苯洗涤，抽干，80℃烘干，得80.6kg阿西美辛精品。精制收率97.34%，HPLC含量99.86%。实例3：阿西美辛的制备将250kg醋酸投入反应罐中，搅拌下通入氯化氢，至氯化氢的含量（w/w）为15%。加入三氯化磷2.0kg，阿西美辛叔丁酯100kg，控温80℃搅拌5小时，降温至20℃，静置2小时至结晶完全。抽滤，顶洗，80℃烘干，得82.3kg阿西美辛，收率93.41%。将粗品溶于360kg甲苯中，加热至溶清，投入活性炭1kg，搅拌20分钟，抽滤，降温至室温，静置2小时至结晶完全，过滤，少量甲苯洗涤，抽干，80℃烘干，得80.4kg阿西美辛精品。精制收率97.69%，HPLC含量99.89%。实例4：阿西美辛的制备将250kg醋酸投入反应罐中，搅拌下通入氯化氢，至氯化氢的含量（w/w）为12%。加入三氯化磷5.0kg阿西美辛叔丁酯100kg，控温80℃搅拌5小时，降温至20℃，静置2小时至结晶完全，抽滤，顶洗，80℃烘干，得82.1kg阿西美辛，收率93.19%。将粗品溶于360kg甲苯中，加热至溶清，投入活性炭1kg，搅拌20分钟，抽滤，降温至室温，静置2小时至结晶完全，过滤，少量甲苯洗涤，抽干，80℃烘干，得80.2kg阿西美辛精品。精制收率97.68%，HPLC含量99.83%。实例5：阿西美辛的制备将250kg醋酸投入反应罐中，搅拌下通入氯化氢，至氯化氢的含量（w/w）为8%。加入三氯化铝0.5Kg，阿西美辛叔丁酯100kg，控温80℃搅拌5小时，降温至20℃，静置2小时至结晶完全，抽滤，顶洗，80℃烘干，得81.9kg阿西美辛，收率92.96本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿西美辛的制备方法，其特征在于包括以下步骤：步骤（1）：在醋酸内通入氯化氢制备氯化氢的醋酸溶液，所述氯化氢的醋酸溶液中氯化氢和醋酸的质量比为1：5至1：20；步骤（2）：将步骤1制得的氯化氢的醋酸溶液作为酸解溶液，在所述酸解溶液中，加入三氯化磷或三氯化铝做为酸解催化剂，投入阿西美辛叔丁酯,恒温搅拌，进行酸解反应，保持反应温度两小时以上；步骤（3）：反应完毕后降温、静置结晶、过滤、顶洗得到粗品阿西美辛；步骤（4）：粗品阿西美辛精制得到成品阿西美辛。

【技术特征摘要】
1.一种阿西美辛的制备方法，其特征在于包括以下步骤：步骤（1）：在醋酸内通入氯化氢制备氯化氢的醋酸溶液，所述氯化氢的醋酸溶液中氯化氢和醋酸的质量比为1：5至1：20；步骤（2）：将步骤1制得的氯化氢的醋酸溶液作为酸解溶液，在所述酸解溶液中，加入三氯化磷或三氯化铝做为酸解催化剂，投入阿西美辛叔丁酯,恒温搅拌，进行酸解反应，保持反应温度两小时以上；步骤（3）：反应完毕后降温、静置结晶、过滤、顶洗得到粗品阿西美辛；步骤（4）：粗品阿西美辛精制得到成品阿西美辛。2.根据权利要求1所述的一种阿西美辛的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：苗青，宋晓星，刘发光，卢印，
申请(专利权)人：河南东泰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41