通式（１）“结构式１”中新型的带有正电荷的芳基和杂芳基乙酸类的前药已被设计并合成。上述通式（１）“结构式１”所表示的化合物可以由托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸及其相关化合物的官能化衍生物（如酸性卤化物或混合酸酐等）与适当的醇、硫醇或胺反应合成。前药分子中带正电荷的氨基不仅大大提高了药物的溶解度，而且可以与生物膜的磷酸盐端基负电荷键合从而推动前药进入细胞质。实验结果表明前药透过人体皮肤的速度比母药（托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸及其相关化合物）快约１００倍。口服托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸、６ＭＮＡ、异丁芬酸及其相关化合物后２－４小时其血药浓度达到峰值，但这些前药透皮给药时只需４０－５０分钟血药浓度就可以达到峰值。在血浆中，超过９０％的前药在几分钟内可回到母药。这些前药可在医药上用于治疗人或动物的任何非甾体类抗炎药可治疗的状态。在治疗中前药不仅可以通过口服，而且可以透皮给药，从而避免了非甾体类抗炎药所产生的大多数副作用，其中最显著的是胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。通过前药的控释透皮给药系统可以使托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸、６ＭＮＡ、异丁芬酸及其相关化合物的血药浓度稳定在最佳治疗水平，从而提高疗效并减少非甾体类抗炎药物的副作用。这些前药透皮给药的另一大好处在于给药更加方便，特别是对儿童给药。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及芳基和杂芳基乙酸类的带有正电荷和水溶性前药及其在治疗人或动物的任何 非甾体类抗炎药(NSAIAs)可治疗状态上的应用。具体地说，本专利技术是为了克服非甾体类抗炎 药所带来的副作用。这些前药可以口服或透皮给药。
技术介绍
l-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-lH-吡咯-2-乙酸(托美汀)，5-(4-氯苯甲酰)-l,4-二甲基-lH-吡咯-2-乙酸(佐美酸)，1,8-二乙基-l，3,4，9-四氢吡喃-吲哚-l-乙酸(依托度酸)，2-氨基-3-苯甲酰基 苯乙酸(氨芬酸)，2-氨基-3-(4-溴-苯酰)苯乙酸(溴芬酸)，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸(阿氯芬酸)， 2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸(芬氯酸)，l-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸羧 甲基酯(阿西美辛)，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸(芬替酸)，l-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧 基-2-甲基-lH-卩引哚-3-乙酸(茚甲新)，(Z)-5-氟-2-甲基-l-乙酸(苄达酸)，6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)，对-异丁基苯基乙酸(异丁芬酸) 及其相关化合物，是属于芳基和杂芳基乙酸类的非甾体类抗炎药。它们可以用于缓解类风 湿性关节炎、骨关节炎的症状，治疗痛经、急性痛风性关节炎、强直性脊柱炎和老年痴呆症。 (McGeer; Patrick L. et al.，美国专利号5,192,753)然而，托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、 芬替酸、茚甲新、舒林酸、氯那唑酸、苄达酸、6MNA(6-甲氧基-2-萘-2-乙酸)、异丁芬酸及 其相关化合物的使用也带来很多副作用，最主要的有肠胃不适，例如消化不良、胃与十二指 肠出血、胃渍疡和胃炎。Fishman (Fishman; Robert,美国专利号7， 052， 715)指出伴随口 服用药产生的另一问题是，为了能有效治疗远端位置产生的疼痛或炎症，药物在血液循环中 的浓度必需非常高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向疼痛或受伤部位的实际所需。 Fishman等人(Van Engelen等，美国专利号6， 416， 772; Macrides等，美国专利号6， 346， 278; Kirby等，美国专利号6， 444， 234， Pearson等，美国专利号6， 528， 040，以及Botknech 等，美国专利号5， 885， 597)尝试过通过制剂的方式开发药物传递系统用于透皮给药。然 而，由于这些药物的皮肤穿透速率很慢，通过制剂的方式很难使其血浆浓度达到有效的治疗 水平。SusanMilosovich等设计并合成了 4-二甲基氨基丁酸睾酮盐酸盐(TSBH)，其具有一个 亲脂部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH) 透过皮肤的速度是母药(TS)本身的近60倍[Susan Milosovich， et al.， J. Pharm. Sci.， 82， 227 (1993) 1。
技术实现思路
技术问题托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、 茚甲新、舒林酸、氯那唑酸、苄达酸、6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)、异丁芬酸及其相关化 合物相关化合物在医学上已经使用多年。其可用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎的迹象和 症状，以及治疗痛经。然而，服用托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美 辛、芬替酸、茚甲新、舒林酸、氯那唑酸、苄达酸、6MNA、异丁芬酸及其相关化合物相关 化合物会产生许多副作用，最主要的是肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和 胃炎。它们不溶于水或胃液，会长时间停留在胃肠道中，所以可能损伤胃粘膜细胞。本专利技术涉及带有正电荷的新型的托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬 酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、茚甲新、舒林酸、氯那唑酸、苄达酸、6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)、异丁芬酸及其相关化合物的前药合成及它们在医药领域的应用。这些前药具 有通式(1)"结构式1"的结构。在结构式1中，^代表H，任何1-12碳原子的垸基、l-12碳原子的烷氧基、l-12碳原子的烯 基、l-12碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，任何1-12碳原子的烷基、l-12碳原子的烷氧基、 l-12碳原子的烯基、l-12碳原子的炔基，或芳基；R3代表H，任何1-12碳原子的烷基、1-12 碳原子的烷氧基、1-12碳原子的烯基、1-12碳原子的炔基，或芳基；X代表O， S， NH， OCH2COO， OCH2COS，或OCH2CONH; A—代表Cl—， Br， F， r， AcO—，拧檬酸根，或其它 任何负离子；n=0， 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9， 10……芳基代表解决方案结构式l<formula>formula see original document page 9</formula>其中，Y代表CH30， F， CH3CO, (CH3)2N, CH3,或CH2=CH-CH2; X代表Cl， F, CF3, CH3SO,或CH3S; lU七表CH3, C2H5， C3H.其中，X代表H, Br， Cl或F其中，X代表H， Br， Cl或F<formula>formula see original document page 9</formula>其中，Y代表CH30, F, CH3CO， (CH3)2N, CH3,或CH2=CH-CH2; X代表Cl， F, CF3， CH3SO，或CH3S; R砍表CH3， C2H5, C3H.<formula>formula see original document page 9</formula>其中，Y代表NH, O，或S; X,代表H, Br, Cl,或F; X2代表H, Br， Cl',或F; R代表 H， CH3CO; C2H5CO,或C3H7CO,<formula>formula see original document page 9</formula>其中，Y代表NH， O,或S; 代表H, Br Cl,或F; X2代表H, Br, Cl',或F; R代表 H, CH3CO; C2H5CO，或C3H7CO,其中，X代表H, Br， C1,或F其中，X代表Cl, Br,或F其中，X代表CH3, CHrO,或CI所有R基可以包含C， H， 0， S， N原子，可以有单键，双键，和三键。任何一个CH2基团 可以被O， S或NH取代。药物无论是经过肠胃道消化系统还是其他途径吸收，都需要以分子的形式穿过屏障膜。 药物需首先溶解，且如果药物具有理想的生物药学特性，它会从高浓度的区域扩散到低浓度 的区域，跨过生物膜进入血液或全身循环系统。所有的生物膜都含有脂类作为主要成份。生 物膜结构中起主导作用的分子都具有含有磷酸盐的高极性的头部结构和，在大多数情况下， 两条高度疏水的碳氢尾链。生物膜具有双层结构，亲水头部结构朝向两侧的水相区域。非常 亲水的药物本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（１）“结构式１”所表示的化合物， ＊＊＊ 结构式１ 在结构式１中，Ｒ↓［１］代表Ｈ，任何１－１２碳原子的烷基、１－１２碳原子的烷氧基、１－１２碳原子的烯基、１－１２碳原子的炔基，或芳基；Ｒ↓［２］代表Ｈ，任何１－１２碳原 子的烷基、１－１２碳原子的烷氧基、１－１２碳原子的烯基、１－１２碳原子的炔基，或芳基；Ｒ↓［３］代表Ｈ，任何１－１２碳原子的烷基、１－１２碳原子的烷氧基、１－１２碳原子的烯基、１－１２碳原子的炔基，或芳基；Ｘ代表Ｏ，Ｓ，ＮＨ，ＯＣＨ↓［２］ＣＯＯ，ＯＣＨ↓［２］ＣＯＳ，或ＯＣＨ↓［２］ＣＯＮＨ；Ａ↑［－］代表Ｃｌ↑［－］，Ｂｒ↑［－］，Ｆ↑［－］，Ｉ↑［－］，ＡｃＯ↑［－］，柠檬酸根，或其它任何负离子；ｎ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０……芳基代表： ＊＊ ＊ 其中，Ｙ代表ＣＨ↓［３］Ｏ，Ｆ，ＣＨ↓［３］ＣＯ，（ＣＨ↓［３］）↓［２］Ｎ，ＣＨ↓［３］，或ＣＨ↓［２］＝ＣＨ－ＣＨ↓［２］；Ｘ代表Ｃｌ，Ｆ，ＣＦ↓［３］，ＣＨ↓［３］ＳＯ，或ＣＨ↓［３］Ｓ；Ｒ代表ＣＨ↓［３］，Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］ ，Ｃ↓［３］Ｈ↓［７］ ＊＊＊ 其中，Ｙ代表ＣＨ↓［３］Ｏ，Ｆ，ＣＨ↓［３］ＣＯ，（ＣＨ↓［３］）↓［２］Ｎ，ＣＨ↓［３］，或ＣＨ↓［２］＝ＣＨ－ＣＨ↓［２］；Ｘ代表Ｃｌ，Ｆ，ＣＦ↓［３］，ＣＨ↓［３］ＳＯ，或ＣＨ↓［３］Ｓ；Ｒ代表ＣＨ ↓［３］，Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］，Ｃ↓［３］Ｈ↓［７］ ＊＊＊ 其中，Ｒ↓［１］代表Ｈ，ＣＨ↓［３］－，或Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］；Ｒ↓［２代表ＣＨ↓［３］－，Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］－，Ｂｒ，Ｃｌ，或Ｆ ＊＊＊ 其中，Ｒ↓［１］代表ＣＨ ↓［３］，ＣＨ↓［３］ＣＨ↓［２］，或Ｃ↓［３］Ｈ↓［７］，Ｒ↓［２］代表ＣＨ↓［３］，Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］，或Ｃ↓［３］Ｈ↓［７］ ＊＊＊ 其中，Ｘ代表Ｈ，Ｂｒ，Ｃｌ或Ｆ ＊＊＊ 其中，Ｙ代表ＮＨ，Ｏ，或Ｓ；Ｘ↓［１］代表Ｈ， Ｂｒ，Ｃｌ，或Ｆ；Ｘ↓［２］代表Ｈ，Ｂｒ，Ｃｌ，或Ｆ；Ｒ代表Ｈ，ＣＨ↓［３］ＣＯ；Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］ＣＯ，或Ｃ↓［３］Ｈ↓［７］ＣＯ， ＊＊＊ 其中，Ｘ代表Ｈ，Ｂｒ，Ｃｌ，或Ｆ ＊＊＊ 其中，Ｘ代表Ｃｌ，Ｂｒ，或Ｆ ＊＊ ＊ 其中，Ｒ↓［１］代表Ｈ，苯基，４－氯苯基，４－氟苯基或４－溴苯基，Ｒ↓［２］代表Ｈ，苯基，４－氯苯基，４－氟苯基或溴苯基...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：于崇曦，徐丽娜，
申请(专利权)人：于崇曦，上海泰飞尔生化技术有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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