一种制备双氯芬酸钠氯代杂质（3-氯-N-（2,6-二氯苯基）吲哚-2-酮）的方法技术

本申请公开了一种合成双氯芬酸钠氯代杂质的方法，包括以下步骤：步骤一：将N

【技术实现步骤摘要】
一种制备双氯芬酸钠氯代杂质（3
‑
氯
‑
N
‑
（2,6
‑
二氯苯基）吲哚
‑2‑
酮）的方法


[0001]本专利技术涉及化学制药
，特别是涉及双氯芬酸钠生产中的氯代杂质（3
‑
氯
‑
N
‑ꢀ
（2,6
‑
二氯苯基）吲哚
‑2‑
酮）的合成方法。

技术介绍

[0002]双氯芬酸钠（diclofenac sodium）化学名 N
‑
2,6
‑
二氯苯基苯乙酸钠。是一种非甾体抗 炎药，有明显的镇痛，消炎及解热作用。该药通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛、抗炎、 解热作用。属于抗炎镇痛类药物的典型代表药物之一，常常用于骨科各类轻中度急慢性疼痛 的治疗，如骨关节炎，类风湿关节炎，强直性脊柱炎等。已收录入《国家基本药物目录》中。
[0003]随着科技的进步及人们对于药物安全性要求的提高，在药品注册前期质量研究及药品 整个生命周期中补充质量研究中，需要对各种潜在的杂质进行分析确认，特别是近年来对药 品中基因毒性，亚硝胺类杂质提出更高要求后，对因含量低而未进行充分研究的杂质需要重 新研究评估，提供需研究杂质的对照品，因为此类杂质在药品中的含量甚微，无法使用原工 艺方法合成或分离，所以必须开发新的方法来制备。双氯芬酸钠的合成目前工业化的路线是 以 N
‑
（2,6
‑
二氯苯基）苯胺为起始物料，经与氯乙酰氯反应生成 N
‑
氯乙酰基
‑
N
‑
（2,6
‑
二 氯苯基）苯胺，然后在三氯化铝催化下进行分子内付克反应生成 N
‑
（2,6
‑
二氯苯基）吲哚
ꢀ‑2‑
酮，再经氢氧化钠水解开环得双氯芬酸钠（N
‑
2,6
‑
二氯苯基苯乙酸钠），其反应过程如 下：
[0004]因原料氯乙酰氯中含有付产物二氯乙酰氯，所以在制备化合物 N
‑
(2
‑
氯乙酰基)
‑
N
‑ꢀ
（2,6
‑
二氯苯基）苯胺时，会有 N
‑
（2,2
‑
二氯乙酰基）
‑
N
‑
（2,6
‑
二氯苯基）苯胺杂质(下 方反应式中化合物 A)产生，而化合物 A 会随着双氯芬酸钠的后续合成工艺衍变生成化合物 B， 即本专利技术所述双氯芬酸钠氯代杂质（3
‑
氯
‑
N
‑
（2,6
‑
二氯苯基）吲哚
‑2‑
酮）。
[0005][0006][0007]为鉴定和控制成品中双氯芬酸钠氯代杂质的含量，需要制备双氯芬酸钠氯代杂质（化 合物 B）的对照品来进行研究验证。
[0008]由于 N
‑
（2,2
‑
二氯乙酰基）
‑
N
‑
（2,6
‑
二氯苯基）苯胺结构中有两个吸电的氯离子， 所以按双氯芬酸钠原有合成路线直接进行合环反应时很困难，无法得到纯品的 3
‑
氯
‑
N
‑ꢀ
（2,6
‑
二氯苯基）吲哚
‑2‑
酮（化合物 B），所以需要研究一种可行的方法合成纯品的双氯芬 酸钠氯代杂质（3
‑
氯
‑
N
‑
（2,6
‑
二氯苯基）吲哚
‑2‑
酮）。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是提供一种双氯芬酸钠氯代杂质（3
‑
氯
‑
N
‑
（2,6
‑
二氯苯基）吲哚
‑2‑ꢀ
酮）的合成方法,此合成方法以 N
‑
(2,6
‑
二氯苯基)吲哚
‑
2,3
‑
二酮为原料，合成原料易得，操 作简单，反应温和可控，生成的产物纯度高，达 99%以上，可以直接作为对照品用于双氯芬 酸钠成品的杂质含量测定及质量研究。
[0010]为实现本专利技术的目的，本申请公开了一种合成双氯芬酸钠氯代杂质（3
‑
氯
‑
N
‑
（2,6
‑ꢀ
二氯苯基）吲哚
‑2‑
酮）的方法，包括以下步骤： 步骤一： 将 N
‑
(2,6
‑
二氯苯基)吲哚
‑
2,3
‑
二酮溶解在有机溶剂中后，加入金属还原剂，使 N
‑
(2,6
‑
二 氯苯基)吲哚
‑
2,3
‑
二酮 3 位上的酮基还原为羟基，生成 3
‑
羟基
‑
N
‑
(2,6
‑
二氯苯基)吲哚
‑2‑ꢀ
酮； 步骤二： 说 明 书 3 100002 2023.03 将步骤一中得到的 3
‑
羟基
‑
N
‑
(2,6
‑
二氯苯基)吲哚
‑2‑
酮溶解在碱溶液中，进行回流搅拌反 应，确保反应完全后静置冷却，使固体沉淀形成，将沉淀过滤并洗
涤，然后干燥得到 2
‑
((2,6
‑ꢀ
二氯苯基)氨基)羟基苯乙酸钠； 步骤三：将步骤二中得到的产物加入催化剂及氯化剂在常温下搅拌反应，确保反应完全，减 压蒸馏去除过量的氯化剂，将残留物溶解于二氯甲烷溶剂中，水洗有机相后浓缩，使用柱层 析的方法进行纯化，得到 3
‑
氯
‑
N
‑
(2,6
‑
二氯苯基)吲哚
‑2‑
酮。
[0011]进一步的，步骤一中，所述有机溶剂为甲醇、无水乙醇或四氢呋喃，所述金属还原剂 为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂中的一种或几种。
[0012]进一步的，步骤一中，反应的温度范围为
‑
20℃∽40℃。
[0013]进一步的，步骤一中，萃取剂为二氯甲烷，所述重结晶溶剂为甲醇。
[0014]进一步的，步骤二中，回流搅拌反应的反应温度在 80
‑
110 摄氏度之间。
[0015]进一步的，步骤二中，碱溶液为氢氧化钠或氢氧化钾等，碱溶液的浓度在 10
‑
30%之间。
[0016]进一步的，步骤三中，所述氯化剂为氯化亚砜、三氯化磷或五氯化磷。
[0017]进一步的，步骤三中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备双氯芬酸钠氯代杂质（3
‑
氯
‑
N
‑
（2,6
‑
二氯苯基）吲哚
‑2‑
酮）的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：步骤一：将N
‑
(2,6
‑
二氯苯基)吲哚
‑
2,3
‑
二酮溶解在有机溶剂中后，加入金属还原剂，使N
‑
(2,6
‑
二氯苯基)吲哚
‑
2,3
‑
二酮3位上的酮基还原为羟基，生成3
‑
羟基
‑
N
‑
(2,6
‑
二氯苯基)吲哚
‑2‑
酮，测得反应结束后加水中止反应，经萃取剂萃取后蒸除溶剂，残留物用重结晶溶剂溶解后重结晶，得产物3
‑
羟基
‑
N
‑
(2,6
‑
二氯苯基)吲哚
‑2‑
酮；步骤二：将步骤一中得到的3
‑
羟基
‑
N
‑
(2,6
‑
二氯苯基)吲哚
‑2‑
酮溶解在碱溶液中，进行回流搅拌反应，确保反应完全后静置冷却，使固体沉淀形成，将沉淀过滤并洗涤，然后干燥得到2
‑
((2,6
‑
二氯苯基)氨基)羟基苯乙酸钠；步骤三：将步骤二中得到的产物加入催化剂及氯化剂在常温下搅拌反应，确保反应完全，减压蒸馏去除过量的氯化剂，将残留物溶解于二氯甲烷溶剂中，水洗有机相后浓缩，使用柱层析的方法进行纯化，得到3
‑
氯
‑
N
‑
(2,6
‑
二氯苯基)吲哚
‑2‑
酮。2.根据权利要求1中所述的一种制备双氯芬酸钠氯代杂质（3
‑
氯
‑
N
‑
（2,6
‑
二氯苯基）吲哚
‑2‑
酮）的方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘康，苗冠武，宋晓星，杨向阳，
申请(专利权)人：河南东泰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：