氧可酮盐酸盐的合成制造技术

本发明专利技术提供了用于制备具有改进的杂质分布的氧可酮及其盐的合成方法。蒂巴因转化为中间产物14‑羟可待因酮硫酸盐以使7,8‑二氢‑8,14‑二羟可待因酮杂质降至最低。本发明专利技术提供了用于将氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐的有效方法，以使在终产物中的14‑羟可待因酮杂质降至最低。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请作为PCT国际专利申请于2014年12月18日提交，并要求提交日均为2013年12月18日的美国实用专利申请系列号14/132,737、14/132,825和14/132,910的优先权，这些实用专利申请的主题以其整体通过引用并入。
提供了用于制备具有改进的杂质分布的氧可酮及其盐的合成方法。
技术介绍
氧可酮是阿片样物质受体激动剂，其适用于中度至重度疼痛的缓解。由蒂巴因通过制备中间产物14-羟基可待因来制备氧可酮盐酸盐是公知技术，该技术自1916年以来一直使用。图1展示了通过氧化蒂巴因以形成14-羟可待因酮(ABUK)，还原14-羟可待因酮以形成氧可酮碱，并使所述碱转化为氧可酮盐酸盐来制备氧可酮盐酸盐的现有技术传统合成途径。合成的杂质7,8-二氢-8,14-二羟可待因酮(DHC)通过水合/脱水作用与14-羟可待因酮互相转化。在提高的温度下(40-100℃)下或在回流条件下使用HCl水溶液由氧可酮碱形成氧可酮盐酸盐的传统转化方法会导致残余DHC杂质的酸催化脱水而在终产物中形成不期望的ABUK。然而，对于氧可酮盐酸盐的FDA纯度要求已经提升，其要求在终产物中的14-羟基可待因的水平低于10ppm或0.001％。用于提供足够纯度的氧可酮盐酸盐的改进的合成方法是希望的。
技术实现思路
提供了用于制备具有改进的杂质分布的氧可酮盐酸盐的合成方法。蒂巴因转化为中间产物14-羟可待因酮硫酸盐以使7,8-二氢-8,14-二羟可待因酮杂质降至最低。提供了用于使氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐的有效方法，以使在终产物中的14-羟可待因酮杂质降至最低。在某些实施方式中，提供了用于制备氧可酮的方法，包括在硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钾和/或硫酸的存在下，在含水的反应混合物中，将蒂巴因暴露在过氧化氢或过氧酸与另一种有机酸中以形成14-羟可待因酮硫酸盐；在催化剂的存在下还原14-羟可待因酮硫酸盐以形成氧可酮碱；以及将氧可酮碱溶解于含水有机酸中以形成氧可酮有机酸盐。在某些实施方式中，通过将盐酸或氯化铵添加至氧可酮有机酸盐中以形成氧可酮盐酸盐，使氧可酮有机酸盐转化为氧可酮盐酸盐。在某些实施方式中，在添加过氧化氢或过氧酸之前将硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾和/或硫酸氢钾添加至含水的反应混合物中。在某些实施方式中，所述另一种有机酸是甲酸。在某些实施方式中，氧可酮有机酸盐是氧可酮醋酸盐。在某些实施方式中，提供了用于制备氧可酮的方法，包括在硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钾和/或硫酸的存在下，在含水的反应混合物中，将蒂巴因暴露在过氧化氢或过氧酸与另一种有机酸中以形成14-羟可待因酮硫酸盐；在催化剂的存在下还原14-羟可待因酮硫酸盐以形成氧可酮碱；以及将氧可酮碱溶解于含水有机酸中以形成氧可酮有机酸盐。在某些实施方式中，该方法还包括将盐酸或氯化铵添加至氧可酮有机酸盐中以形成氧可酮盐酸盐，其中存在于氧可酮碱中的任何8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮杂质不转化为14-羟可待因酮。在某些实施方式中，提供了用于制备氧可酮盐酸盐的方法，包括氧化蒂巴因以提供14-羟可待因酮硫酸盐，以及还包括从含水的反应混合物中分离所述的14-羟可待因酮硫酸盐以形成分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物。在某些实施方式中，14-羟可待因酮硫酸盐水合物选自半水合物、一水合物、倍半水合物或二水合物。在某些实施方式中，提供了用于制备氧可酮盐酸盐的方法，包括在催化剂的存在下还原分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物以形成氧可酮碱。在某些实施方式中，纯化氧可酮碱以形成纯化的氧可酮碱。在某些实施方式中，纯化的氧可酮碱含有不多于0.10％、0.05％或0.01％的8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮(DHC、DHDHC)杂质。在某些实施方式中，提供了用于将氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐的方法，包括将氧可酮碱溶解于含水有机酸中。在某些实施方式中，所述的溶解包括氧可酮碱在含水有机酸中的完全或部分溶解。在某些实施方式中，所述含水有机酸是含水乙酸。在某些实施方式中，所述的溶解步骤在以下的温度下进行：约0℃至约70℃；约0℃至约60℃；约0℃至约50℃；或约10℃至40℃；或在环境温度下进行。在某些实施方式中，纯化的氧可酮盐酸盐含有不多于0.15％、0.10％、0.05％或0.01％的8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮(DHC)杂质。在某些实施方式中，方法包括通过包括使氧可酮盐酸盐结晶的方法来纯化氧可酮盐酸盐以形成纯化的氧可酮盐酸盐。在某些实施方式中，所述的结晶通过将水和/或一种或多种水溶性有机溶剂添加至氧可酮盐酸盐中以形成纯化的氧可酮盐酸盐来进行。在某些实施方式中，所述的结晶在以下的温度下进行：约0℃至约30℃；或约5℃至约15℃。在某些实施方式中，提供了用于纯化氧可酮盐酸盐的方法，包括从水或水与一种或多种选自由异丙醇、乙醇、甲醇、甲基乙基酮和丙酮组成的组中的水溶性有机溶剂的组合中结晶以形成纯化的氧可酮盐酸盐。在某些实施方式中，纯化的氧可酮盐酸盐含有少于0.01％的14-羟可待因酮；少于0.001％的14-羟可待因酮；少于0.0005％的14-羟可待因酮；或少于0.0002％的14-羟可待因酮。在某些实施方式中，起始物质蒂巴因选自或获得自罂粟草膏、无水蒂巴因生物碱或原蒂巴因生物碱。在某些实施方式中起始物质蒂巴因获得自市场和/或合成来源。在某些实施方式中，提供了用于制备14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物的方法，包括在硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钾和/或硫酸的存在下，在含水的反应混合物中，将蒂巴因暴露在过氧化氢或过氧酸与另一种有机酸中；以及从反应混合物中分离14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物的沉淀。在某些实施方式中，所述另一种有机酸是甲酸。在某些实施方式中，14-羟可待因酮硫酸盐含有少于0.05％、0.025％或0.01％的DHC杂质。在某些实施方式中，提供了用于通过包括从含水溶剂中重结晶的方法来纯化14-羟可待因酮硫酸盐的方法。在某些实施方式中，提供了一种化合物，该化合物包括14-羟可待因酮硫酸盐及其水合物。分离的14-羟可待因酮硫酸盐水合物是14-羟可待因酮硫酸盐的半水合物、一水合物、倍半水合物或二水合物。提供了14-羟可待因酮半硫酸盐一水合物。在某些实施方式中，分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物显示不多于0.05％、0.025％或0.01％的DHC杂质水平。在某些实施方式中，提供了用于由14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物制备氧可酮碱的方法，包括在催化剂的存在下还原14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物以形成氧可酮碱。在某些实施方式中，纯化氧可酮碱以形成纯化的氧可酮碱。在某些实施方式中，提供了用于由氧可酮碱制备氧可酮盐酸盐的方法，包括在有机酸水溶液中溶解氧可酮碱；以及将盐酸或氯化铵添加至溶液中以形成氧可酮盐酸盐。在某些实施方式中，所述的溶解包括氧可酮碱在有机酸水溶液中的完全或部分溶解。在某些实施方式中，所述的有机酸水溶液选自酒石酸、延胡索酸、三氟乙酸、三氯乙酸、一氯乙酸、乳酸、乙醇酸和乙酸。在某些实施方式中，所述的有机酸水溶液是乙酸水溶液。在某些实施方式中，通过将水和/或一种或多种水混溶性有机溶剂添加至氧可酮盐酸盐中使氧可酮盐酸盐结晶以形成纯化的氧可酮盐酸盐。在某些实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备氧可酮的方法，包括在硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钾和/或硫酸的存在下，在反应混合物的水溶液中，将蒂巴因暴露于过氧化氢或过氧酸与另一种有机酸中以形成14‑羟可待因酮硫酸盐；在催化剂的存在下还原所述14‑羟可待因酮硫酸盐以形成氧可酮碱；以及将所述氧可酮碱溶解于有机酸水溶液中以形成氧可酮有机酸盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.18 US 14/132,910;2013.12.18 US 14/132,737;1.一种用于制备氧可酮的方法，包括在硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钾和/或硫酸的存在下，在反应混合物的水溶液中，将蒂巴因暴露于过氧化氢或过氧酸与另一种有机酸中以形成14-羟可待因酮硫酸盐；在催化剂的存在下还原所述14-羟可待因酮硫酸盐以形成氧可酮碱；以及将所述氧可酮碱溶解于有机酸水溶液中以形成氧可酮有机酸盐。2.根据权利要求1所述的方法，进一步包括将盐酸或氯化铵添加至所述氧可酮有机酸盐中以形成氧可酮盐酸盐。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在添加过氧化氢或过氧酸之前，将所述硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾和/或硫酸氢钾添加至所述反应混合物的水溶液中。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述另一种有机酸是甲酸。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述催化剂选自由钯活性炭(Pd/C)、Pd/C/FeCl3、Pd/C/Fe(Ⅲ)氢氧化物或氧化物、Pd/Al2O3、Pt/C、Pt/Al2O3、Pd/BaSO4、雷尼镍-催化剂、漆原镍-催化剂、铑活性炭、雷尼镍、钌黑、PtO2、Pt/C和铂黑组成的组。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括从反应混合物的水溶液中分离14-羟可待因酮硫酸盐以形成分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物。7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述分离的14-羟可待因酮硫酸盐水合物选自14-羟可待因酮硫酸盐半水合物、14-羟可待因酮硫酸盐一水合物、14-羟可待因酮硫酸盐倍半水合物或14-羟可待因酮硫酸盐二水合物。8.根据权利要求6或7所述的方法，其中，所述分离的14-羟可待因酮硫酸盐选自14-羟可待因酮半硫酸盐或14-羟可待因酮单硫酸盐。9.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，其中，所述还原包括在催化剂的存在下还原所述分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物以形成氧可酮碱。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括纯化氧可酮碱以形成纯化的氧可酮碱。11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述溶解包括在有机酸水溶液中溶解所述纯化的氧可酮碱。12.根据权利要求10或11所述的方法，其中，所述纯化的氧可酮碱具有不多于0.05％的8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述溶解包括在所述有机酸水溶液中完全溶解或部分溶解氧可酮碱。14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述有机酸水溶液选自酒石酸水溶液、延胡索酸水溶液、乳酸水溶液、三氟乙酸水溶液、三氯乙酸水溶液、乙醇酸水溶液、一氯乙酸水溶液和乙酸水溶液。15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述溶解步骤在约0℃至约70℃的温度下进行。16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述温度是环境温度。17.根据权利要求2所述的方法，进一步包括使所述氧可酮盐酸盐结晶以形成纯化的氧可酮盐酸盐。18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述结晶通过将水和/或一种或多种水混溶性有机溶剂添加至氧可酮盐酸盐中以形成纯化的氧可酮盐酸盐来进行。19.根据权利要求17或18所述的方法，其中，所述结晶在约0℃至约30℃的温度下进行。20.根据权利要求17或18所述的方法，其中，所述结晶在约5℃至约15℃的温度下进行。21.根据权利要求18-20中任一项所述的方法，其中，所述一种或多种水混溶性有机溶剂选自由异丙醇、乙醇、甲醇、甲基乙基酮和丙酮组成的组。22.根据权利要求17-21中任一项所述的方法，其中，所述纯化的氧可酮盐酸盐具有少于0.001％的14-羟可待因酮。23.根据权利要求17-21中任一项所述的方法，其中，所述纯化的氧可酮盐酸盐具有少于0.0005％的14-羟可待因酮。24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述蒂巴因选自或获得自合成的蒂巴因、罂粟草膏、无水蒂巴因生物碱或原蒂巴因生物碱。25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述氧可酮有机酸盐是氧可酮乙酸盐。26.一种用于制备14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物的方法，包括在硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钾和/或硫酸的存在下，在反应混合物的水溶液中，将蒂巴因暴露于过氧化氢或过氧酸与另一种有机酸中；以及从所述反应混合物中分离14-羟可待因酮硫酸盐沉淀或其水合物。27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述另一种有机酸是甲酸。28.根据权利要求26或27所述的方法，其中，所述14-羟可待因酮硫酸盐具有少于0.05％、0.025％或0.01％的8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮(DHC)杂质。29.根据权利要求26所述的方法，进一步包括纯化所述14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物。30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述纯化包括从含水溶剂中重结晶14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物。31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述重结晶的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物选自14-羟可待因酮半硫酸盐、14-羟可待因酮半硫酸盐单水合物、14-羟可待因酮半硫酸盐二水合物、14-羟可待因酮硫酸盐倍半水合物、14-羟可待因酮硫酸盐二水合物、14-羟可待因酮硫酸盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：季诺维·伊托夫，弗拉基米尔·F·库兹涅佐夫，尤里·沃伊采霍夫斯基，
申请(专利权)人：科迪实验室公司，
类型：发明
国别省市：美国;US