枸橼酸托瑞米芬中间体的新制备方法技术

本发明专利技术公开了生产制备枸橼酸托瑞米芬关键中间体4‑[2‑(N，N‑二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮(下称中间体1)和1，2‑二苯基‑1‑[4‑[2‑(N，N‑二甲氨基)乙氧基]苯基]‑1，4‑丁二醇(下称中间体2)的新方法。中间体1的制备以非水溶性溶媒为主溶剂，水溶性试剂为辅助溶剂，无机碱作缚酸剂，由4‑羟基二苯甲酮和N，N‑二甲氨基氯乙烷盐酸盐经烷基化反应制得，该反应速度快，后处理简便安全，三废少，中间体1的收率及纯度高，非常适合工业化生产。中间体2的制备由肉桂醛(或肉桂醇)、四氢铝锂及中间体1在醚类溶剂中完成，后处理采用碱液破坏，干燥剂干燥，直接过滤的方式分离中间体2，具有快速、环保、收率高等特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及枸橼酸托瑞米芬中间体的新制备方法与工艺，属于医药化工领域。
技术介绍
托瑞米芬(Toremifene)是芬兰Famos公司于1983年开发的雌激素受体拮抗剂类抗肿瘤药物，用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌，1996年由奥利安公司在欧盟上市，商品名为Fareston。托瑞米芬以枸橼酸形式口服给药。托瑞米芬与他莫昔芬的结构相像、作用机理类似，属三芳基丁烯类的抗雌激素药物。近年来的研究发现，枸橼酸托瑞米芬是抑制埃博拉病毒的有效药物。4-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮(中间体1)和1，2-二苯基-1-[4-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1，4-丁二醇(中间体2)是枸橼酸托瑞米芬制备过程中的两个重要中间体。枸橼酸托瑞米芬的合成以4-羟基二苯甲酮为原料，与N，N-二甲氨基氯乙烷盐酸盐发生O-烷基化反应生成中间体1，在四氢铝锂的作用下，中间体1与肉桂醛反应得到中间体2，化学反应式如下：根据文献(徐晓光，枸橼酸托瑞米芬的合成，中国医药工业杂志，2002，33(9)，417-418及迟帅等人，枸橼酸托瑞米芬的合成工艺优化，中国现代药物应用，2013，7(12)，236-237)的报道，中间体1的合成均以丙酮为溶剂，以水为辅助溶剂，有的还用到了相转移催化剂四丁基氯化铵。用丙酮作溶剂的合成工艺，即使反应能定量完成，但避免不了丙酮在碱性条件下的自身缩合，缩合产物与中间体1分离困难就会导致中间体1的纯度下降。中间体2制备过 程中后处理一般采用水或氯化铵水溶液破坏未反应的四氢铝锂，然后分层等常规操作。由于醚类溶剂水溶性较大，致使大量溶剂和部分产品带入水相造成收率降低，还造成水体污染，操作繁琐等弊端。
技术实现思路
为了克服上述的技术缺陷，保证中间体1和2在工业化生产中的经济、安全、环保等特点，我们专利技术了枸橼酸托瑞米芬中间体1和2的新制备方法，详述如下：以4-羟基二苯甲酮和N，N-二甲氨基氯乙烷盐酸盐为起始原料，以非水溶性溶媒为溶剂，少量水溶性试剂为辅助溶剂，无机碱作缚酸剂，在一定温度下反应至原料4-羟基二苯甲酮基本消失。降温后加入饮用水搅拌分层，有机层用碱液洗涤，再用饮用水洗涤数次。减压浓缩至无溶剂蒸出，降温后得浅黄色固体，即枸橼酸托瑞米芬中间体1，收率92～98％。和原工艺相比，省略了大量丙酮的使用及浓缩的麻烦，减少杂质的生成。上述文献报道的中间体2的制备是由肉桂醛、四氢铝锂及中间体1在四氢呋喃中反应完成。我们采用文献方法，只是在反应完全后用碱液破坏，加入干燥剂，再加定量的水，过滤除去无机盐，减压浓缩，可以方便地获得中间体2，收率89～95％。另有文献(张瑞仁等，枸橼酸托瑞米芬的中间体合成工艺改进，黑龙江医药科学，2012，35(4)，29-30)报道了采用肉桂醇直接与中间体1在四氢呋喃中反应，以中等的收率制备获得中间体2的方法。从理论(反应前后化合价态不守恒)和实验都可以证明该方法是不成立的。我们以肉桂醇为原料，以醚类试剂为溶剂，四氢铝锂为还原剂，先制备出肉桂醇的有机金属配合物，而后加入中间体1得到含有中间体2的反应液。采用上述类似的后处理方法，也可以方便地获得枸橼酸托瑞米芬中间体2，收率85～90％。化学反应式如下：与现有技术相比，本专利技术具有以下四个优点：1、以甲苯等非水溶性的溶媒替代丙酮为反应溶剂，提高反应温度，使得反应时间缩短，节省了制造工时；2、以甲苯等非水溶性的溶媒替代丙酮为反应溶剂，缚酸剂碳酸钾的用量减少，后处理直接在反应釜中进行，且反应溶剂可以回收套用，省去了离心及蒸除丙酮等工序，操作简化，固废减少，工时节省，成本降低，同时也保证了生产人员的健康；3、以甲苯等非水溶性的溶媒替代丙酮为反应溶剂，避免了丙酮在碱性条件下的自身缩合反应，从而使中间体1的纯度及收率都得到提高；4、中间体2制备过程中的后处理采用过滤替代萃取的方法分离出中间体2，操作简化、快速，浪费减少，保证了生产人员的健康，同时解决了生产上的废水问题。具体实施方式本专利技术通过下面的具体实施例进行描述，通过实施例可以更好地理解本专利技术，但本专利技术的范围不受这些实施例的限制。实施例1在装有机械搅拌的10L三口瓶中，加入4-羟基二苯甲酮400g，碳酸钾696g，甲苯5.4kg，95％工业乙醇140g，53～58℃搅拌1小时。冷却至40℃以下，投入N，N-二甲氨基氯乙烷盐酸盐436g，升温至80～85℃反应4小时。TLC监控至原料4-羟基二苯甲酮基本转化完，冷却至40℃以下，加饮用水2.4kg，搅拌，分层，弃下层水相。甲苯层用4.6升4％氢氧化钠溶液分三次洗涤，再用2升饮用水分二次洗涤。55～60℃下减压蒸出溶剂，得浅黄色油状物521g，冷却后得浅黄色固体，中间体1收率95.8％。实施例2向5L三口瓶中投1.2kg四氢呋喃，54g四氢铝锂，控温20～28℃，缓慢滴加肉桂醛的四氢呋喃溶液(含肉桂醛318g，四氢呋喃960g)，滴加完毕，于20～28℃下搅拌45分钟。在该温度下加入中间体1的四氢呋喃溶液(含465g中间体1，1.2kg四氢呋喃)。加毕，于38～43℃搅拌1小时。将反应液转移至20升玻璃反应釜中，补加四氢呋喃7L，缓慢滴加20％氢氧化钠溶液132g，搅拌10分钟，加960g无水硫酸钠，再滴加饮用水132g，滴加完毕，搅拌半小时，抽滤。滤饼用1L四氢呋喃洗涤。减压蒸除四氢呋喃，加2.64kg甲苯，加热至90～100℃溶清，缓慢冷却至室温，抽滤，滤饼用2.4kg甲苯再次精制。冷却至室温后抽滤，60℃常压鼓风烘干得类白色固体650g，中间体2收率92.8％，HPLC含量98.7％。实施例3在2000L搪玻璃反应釜中投入甲苯1080kg，95％工业乙醇28kg，碳酸钾140kg，4-羟基二苯甲酮80kg，于53～58℃搅拌1小时。降温至40℃以下，氮气保护下投N，N-二甲氨基氯乙烷盐酸盐87.5kg，投毕，缓慢升温至80～85℃搅拌4小时。降温至40℃以下，加饮用水500kg，搅拌15分钟，静置分层。上层有机相用900kg 4％氢氧化钠水溶液分三次洗涤，有 机相再用800kg饮用水分二次洗涤。在真空度不低于0.085MPa，内温不高于80℃条件下减压浓缩溶剂至无馏分蒸出，得油状物105.5kg，冷却后得浅黄色固体，中间体1收率97％。实施例4向500L搪玻璃反应釜中投入100kg四氢呋喃，4.5kg四氢铝锂。控温20～28℃，缓慢滴加肉桂醛的四氢呋喃溶液(含肉桂醛26.5kg，四氢呋喃80kg)。滴加完毕，20～28℃下搅拌45分钟。在该温度下加入中间体1的四氢呋喃溶液(含38.7kg中间体1，100kg四氢呋喃)。加毕，于38～43℃搅拌1小时。将反应液转移至2000L搪玻璃反应釜中，加四氢呋喃600kg，滴加20％氢氧化钠溶液11kg，继续搅拌15分钟。搅拌下投入无水硫酸钠80kg，滴加饮用水11kg。滴加完毕继续搅拌40分钟。压滤，滤饼用120kg四氢呋喃压滤淋洗，减压蒸出四氢呋喃。加甲苯220kg加热至90～100℃溶清，冷却至室温析晶，离心，得中间体2的粗品。将粗品在500L搪玻璃反应釜中用150kg甲苯加热至90～100℃溶清，降至室温析晶，离心后的固体于70℃减压烘干，得类白色固体53kg本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备枸橼酸托瑞米芬中间体4‑[2‑(N，N‑二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮(中间体1)的方法，其特征是两个反应物在非水溶性溶媒为溶剂，水溶性溶媒为辅助溶剂，无机碱作缚酸剂下进行。

【技术特征摘要】
1.一种制备枸橼酸托瑞米芬中间体4-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮(中间体1)的方法，其特征是两个反应物在非水溶性溶媒为溶剂，水溶性溶媒为辅助溶剂，无机碱作缚酸剂下进行。2.根据权利要求1所述的制备中间体1，其特征是非水溶性溶媒为苯、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二甲苯、氯苯；水溶性辅助溶媒为甲醇、乙醇、95％乙醇、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜及它们的水溶液，也包括纯水。3.根据权利要求1所述的制备中间体1，其特征是无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，碱液为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾的水溶液。4.根据权利要求1所述的制备中间体1，其特征是反应温度为30～140℃，反应时间以原料反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐骥，王毅斌，王陈杨，赵爱霞，汪伟，
申请(专利权)人：福安药业集团宁波天衡制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33