一种多官能团吖啶类化合物及其衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种多官能团吖啶类化合物及其衍生物的制备方法，具体地，本发明专利技术利用双膦配体与钯配合物催化的串联偶联/环化反应制备得到了式I所示的吖啶类化合物，其中，各基团的定义如说明书中所示。本发明专利技术方法的反应条件温和，操作简便，具有广泛的底物适用性，能够高产率地制备得到多官能团吖啶类化合物及其衍生物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成领域，具体地，本专利技术提供了一种高效制备多官能团吖啶类化合物及其衍生物的方法。
技术介绍
吖啶类化合物是一类重要的普遍具有生物活性的化合物。该类化合物由于能通过层间插入来抑制DNA相关酶如拓扑异构酶,因此被广泛应用为抗菌、抗原生动物、抗白血病以及抗癌药物等。目前已有不少含有吖啶核心骨架的上市药物，例如抗菌药物普罗黄素(Porflavine)和依沙吖啶(ethacridine)。m-AMSA和DACA则是两种代表性的抗癌药，被用于治疗白血病的临床试验中。正是由于吖啶化合物在药物研究和其他多个领域中的重要用途，在过去的几十年里，有机化学家们付出了极大的努力致力于开发高效的合成方法来构建该类化合物。作为早期的方法之一，Bernthsen反应采用二芳胺与羧酸在氯化锌催化下共热。该反应需要极高的温度(200-270℃)来生成9-取代吖啶化合物。其他报道的吖啶合成方法主要集中于C-H官能团化、还原反应、脱氢反应、分子间环合反应和分子内环化反应。鉴于目前已报道的方法相对较为局限，大多需要苛刻的条件且官能团容忍度较差，因此开发有效制备吖啶类化合物的方法尤其是具有广泛底物适应性的新方法，具有十分重要的意义，同时也是该领域迫切需要的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种高效制备多官能团吖啶类化合物及其衍生物的方法。本专利技术的第一方面，提供了一种如下式I化合物的制备方法：所述方法包括步骤：(i)在有机溶剂中，在碱、催化剂钯配合物和双膦配体存在下，用邻卤苯甲醛类化合物Ia和芳香胺类化合物Ib进行反应，得到式I化合物；其中，R1选自下组：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基氧基(Ar-O-)、芳基酯基(Ar-OC(O)-)或芳基取代的C1-6烷氧基；其中所述芳基为未取代或者被一个或多个选自下组的取代基所取代的苯基：F、Cl、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、硝基、氰基、酯基(C1-6烷基-OC(O)-)；R2、R3各自独立地选自下组：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基或芳基取代的C1-6烷氧基；其中所述芳基为苯基或者被一个或多个选自下组的取代基所取代的苯基：F、Cl、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、硝基、氰基、酯基；或R2和R3共同构
成选自下组的基团：-OCH2O-(环二氧丙基)，或者-CR＝CR-CR＝CR-；其中R选自下组：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基)；R4选自下组：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基或芳基取代的C1-6烷氧基；其中所述芳基为苯基或者被一个或多个选自下组的取代基所取代的苯基：F、Cl、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、硝基、氰基、酯基；R5、R6、R7、R8各自独立地选自下组：F、Cl、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基酯基、苄氧基、硝基、氰基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基氧基(Ar-O-)、芳基酯基(Ar-OC(O)-)、芳基取代的C1-6烷氧基；或R5、R6、R7、R8中相邻的任意两个与其相连的碳碳键(单键或双键)共同构成取代或未取代的C6-C30的芳基；其中，所述的取代基指芳基上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：F、Cl、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基酯基、苄氧基、硝基、氰基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基、芳基取代的C1-6烷氧基；X为Br、I或Cl；“”表示单键或双键。在另一优选例中，所述的步骤(i)中，所述的反应时间为1～16小时；优选为3～12小时。在另一优选例中，R1选自下组：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基氧基。在另一优选例中，R2、R3各自独立地选自下组：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基氧基。在另一优选例中，R2和R3共同构成选自下组的基团：-OCH2O-(环二氧丙基)，或者-CR＝CR-CR＝CR-；其中R选自下组：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基)；R4选自下组：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基或芳基取代的C1-6烷氧基；其中所述芳基为苯基或者被一个或多个选自下组的取代基所取代的苯基：F、Cl、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、硝基、氰基、酯基；在另一优选例中，R5、R6、R7、R8各自独立地选自下组：F、Cl、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基酯基、苄氧基、硝基、氰基、C1-6卤代烷氧基。在另一优选例中，R5、R6、R7、R8中相邻的任意两个与其相连的碳碳键(单键或双键)共同构成取代或未取代的苯基或萘基。在另一优选例中，所述方法还包括步骤：(ii)在步骤(i)结束后，加入路易斯酸继续反应，得到式I化合物。在另一优选例中，所述的步骤(i)结束指邻卤苯甲醛类化合物Ia和芳香胺类化合物Ib的反应进行完毕。在另一优选例中，所述的步骤(ii)中，所述的反应时间为1～16小时；优选为3～12小时。在另一优选例中，当所述的Ib化合物为富电子性较弱或缺电子的芳香胺类化合物时，所述方法还包括上述的步骤(ii)。在另一优选例中，所述的反应如下式所示：其中，R1、R2、R3、、R4的定义如上所示；Ar为取代或未取代的萘基、未取代或取代的C6-30芳基，其中所述的取代指具有一个或多个(如1-5个)取代基，其中所述的取代基选自下组：F、Cl、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基酯基、苄氧基、硝基、氰基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下式I化合物的制备方法：其特征在于，包括步骤：(i)在有机溶剂中，在碱、催化剂钯配合物和双膦配体存在下，用邻卤苯甲醛类化合物Ia和芳香胺类化合物Ib进行反应，得到式I化合物；其中，R1选自下组：氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6‑C30芳基、芳基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、芳基氧基(Ar‑O‑)、芳基酯基(Ar‑OC(O)‑)或芳基取代的C1‑6烷氧基；其中所述芳基为未取代或者被一个或多个选自下组的取代基所取代的苯基：F、Cl、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、硝基、氰基、酯基(C1‑6烷基‑OC(O)‑)；R2、R3各自独立地选自下组：氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6‑C30芳基、芳基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基或芳基取代的C1‑6烷氧基；其中所述芳基为苯基或者被一个或多个选自下组的取代基所取代的苯基：F、Cl、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、硝基、氰基、酯基；或R2和R3共同构成选自下组的基团：‑OCH2O‑(环二氧丙基)，或者‑CR＝CR‑CR＝CR‑；其中R选自下组：氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6‑C30芳基、芳基取代的C1‑6烷基)；R4选自下组：氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6‑C30芳基、芳基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基或芳基取代的C1‑6烷氧基；其中所述芳基为苯基或者被一个或多个选自下组的取代基所取代的苯基：F、Cl、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、硝基、氰基、酯基；R5、R6、R7、R8各自独立地选自下组：F、Cl、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷基酯基、苄氧基、硝基、氰基、芳基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、芳基氧基(Ar‑O‑)、芳基酯基(Ar‑OC(O)‑)、芳基取代的C1‑6烷氧基；或R5、R6、R7、R8中相邻的任意两个与其相连的碳碳键(单键或双键)共同构成取代或未取代的C6‑C30的芳基；其中，所述的取代基指芳基上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：F、Cl、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷基酯基、苄氧基、硝基、氰基、芳基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基、芳基取代的C1‑6烷氧基；X为Br、I或Cl；表示单键或双键。...

【技术特征摘要】
1.一种如下式I化合物的制备方法：其特征在于，包括步骤：(i)在有机溶剂中，在碱、催化剂钯配合物和双膦配体存在下，用邻卤苯甲醛类化合物Ia和芳香胺类化合物Ib进行反应，得到式I化合物；其中，R1选自下组：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基氧基(Ar-O-)、芳基酯基(Ar-OC(O)-)或芳基取代的C1-6烷氧基；其中所述芳基为未取代或者被一个或多个选自下组的取代基所取代的苯基：F、Cl、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、硝基、氰基、酯基(C1-6烷基-OC(O)-)；R2、R3各自独立地选自下组：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基或芳基取代的C1-6烷氧基；其中所述芳基为苯基或者被一个或多个选自下组的取代基所取代的苯基：F、Cl、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、硝基、氰基、酯基；或R2和R3共同构成选自下组的基团：-OCH2O-(环二氧丙基)，或者-CR＝CR-CR＝CR-；其中R选自下组：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基)；R4选自下组：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基或芳基取代的C1-6烷氧基；其中所述芳基为苯基或者被一个或多个选自下组的取代基所取代的苯基：F、Cl、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、硝基、氰基、酯基；R5、R6、R7、R8各自独立地选自下组：F、Cl、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基酯基、苄氧基、硝...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐明华，陈雯雯，王廷俊，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31