一种人造生物材料化合物制造技术

本发明专利技术是关于一种以稳定磷酸钙为基础的人造生物材料化合物，更具体地说是关于这种化合物的分子、结构和物理特性。这种化合物含有钙、氧和磷，其中至少一种元素可以被一种离子半径大约是０．１到１．１Ａ的元素所代替。对这种化合物特定分子和化学性质的了解可以开发该化合物在各种与骨骼有关的临床条件下的多种用途。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
一种人造生物材料化合物专利
本专利技术是关于一种以稳定磷酸钙为基础的人造的生物材料化合物，更具体地说是关于这种化合物的分子、结构和物理特性，这里被称作SkeliteTM。专利技术背景矫形学领域生物材料研究的目的一直是要开发出具有广泛生物活性的人造结构。能够混入骨骼再造自然过程中的生物活性人造基质在以下几方面的应用引起人们的兴趣，体外的骨骼细胞鉴定[1]，体内的可再吸收的骨骼粘合剂[2，3]，增加自然骨骼与植入物结合力的植入涂  层[4]，各种类型的可植入假体和骨骼修复剂[5，6]和离体组织工程学。这种材料在体内的首要目的是将相关骨组织中为更好愈合而产生的骨骼生长活性的刺激作用与正常连续的再造过程中破骨细胞逐渐再吸收能力结合起来[8]。在体外，相关的作用是提供标准化的实验室检测基质，以此评估破骨细胞的再吸收能力或矿化骨骼基质的造骨细胞生成能力[1]。所述基质必须是稳定的并且在生物环境中不溶解直到与破骨细胞，特定的骨骼矿物再吸收细胞作用。羟基磷灰石钙(Ca5(OH)(PO4)3或HA)是自然骨骼中最基本的无机成分[9]，还可以有少量的其它元素存在[10]。羟基磷灰石钙只是许多具有生物相容性的钙-磷(Ca-P)化合物中的一种。其它还包括磷酸八钙[11]和两种形式的磷酸三钙(Ca3(PO4)2或α-TCP或/β-TCP)[12]。这些化合物，特别是HA，可以表现出不同的Ca/P化学剂量比，变化范围从1.55到2.2[13]。这种材料可以通过传统的高温制陶方法来制备[14]，或通过低温水化学来制备[15，16]。大多数这种人造的材料表现出较好的生物相容性，骨细胞能够容许它们的存在而没有有害的反应，并且-->确实增加了骨沉积[17，18]。最近，磷酸钙被最广泛认可的医学应用就是作为植入假体装置的涂层和由热喷涂或等离子体喷涂的使其生成骨传导表面的组分。已经了解到在生物环境中稳定的Ca-P陶瓷通常是各个化合物组成的混合物[19]。然而，尽管这些人造材料都具有骨骼生长能力，但没有一种能主动参与自然骨骼再造的全过程。在本申请人已公开的国际PCT申请WO94/26972中，细胞介入的再吸收能够在石英基片上磷酸钙胶体悬浮液经高温生成的磷酸钙基的薄膜上发生。当在体外使用时，作为破骨细胞活性的结果，这些陶瓷薄膜表现出多种独立的通过它们表面的再吸收过程(陷窝)，没有证据表明在培养介质中有溶解。这些陷窝的规则边缘与受到滋扰的边缘的大小和形状密切相关，受到滋扰的边缘通常由破骨细胞产生，它被作为保持体内自然再吸收骨骼矿物质所要求的局部低pH的手段。当有造骨细胞存在时，在这些陶瓷上也发生矿化骨骼基质沉积的增长。本申请人后来发表的国际PCT申请WO97/09286中的结果表明，这些陶瓷薄膜一般有两种特性：(1)Ca-P混合物的组成是大约33％的HA和大约67％的硅稳定的磷酸钙，(2)具有独特的形态。重要的是，Ca-P胶体采用1000℃的加热生成的是HA粉末，而在石英上形成的同样的胶体悬浮液则具有HA与硅稳定的磷酸钙组分的混合。薄膜的能量分散X-射线分析表明涂层中出现了硅，而且吸收透射电子显微镜表明具有多孔的物理结构。从开发能够造骨并且参与体内自然细胞基的再造过程的人造骨骼移植的临床重要性的观点来看，重点应集中于引入添加剂的作用，例如在磷酸钙基的生物材料化合物的形成过程中的硅能够在破骨细胞和造骨细胞活性的帮助下被吸收和再造进入自然骨骼中。由于所述化合物只能用制备方法来特征化，因此，除多微孔物理结构外，能够用化学方法来特征化就显得十分重要。特别是区分所述稳定化合物特定的分子和化学结构有助于了解为什么所述新化合物在影响骨架结构的生-->物条件下能够很好地工作。所述化合物分子和化学特性还能够为发展该化合物在几种不同类型的与骨骼有关的临床条件下的其它应用提供依据。另外，这也能够为设计用于特定的体内，体外，离体的用途而进一步改变化合物的化学结构。本申请人以前发表的工作WO94/26972和WO97/09286中曾经指出将HA转化成稳定的α-TCP相。令人惊奇的是，在从分子角度上难以描述化合物的详细特性的过程中，发现所形成的稳定的化合物实际上是本专利技术所描述的一种全新的化合物，被称作SkeliteTM。专利技术概述稳定的磷酸钙基薄膜和大块陶瓷已经被制造出来，并且直到现在它们的物理和化学结构才被确定。所述生物材料化合物通过高温处理生成微细沉淀物来制备，所述沉淀物由胶体悬浮液形成并且用一种具有合适尺寸的离子半径能够取代Ca-P晶格的添加剂来稳定。所述化合物通常与羟基磷灰石钙共存且本身是一种新的稳定的磷酸钙化合物，具有直径大约为0.2-1.0微米以内部连通为基础的微孔形态的颗粒。所述化合物在生物介质中基本不溶解，但当与造骨细胞作用时能够被再吸收。它还能够由破骨细胞促进有机骨骼基质的沉积并且在骨骼再造的自然过程中通过破骨细胞和造骨细胞的活性可以被吸收进入自然骨骼中。化合物采用X-射线衍射，红外光谱，核磁共振谱，和光散射颗粒分析已经被广泛的研究。结果表明在烧结过程中通过取代反应产生了化合物的特性，在高化学反应性的条件下稳定元素例如硅进入磷酸钙晶格。晶体特征通过磷灰石结构的钾芒硝形式联系在一起。根据本专利技术一方面，提供一种生物材料化合物，含有钙、氧和磷，其中至少一种元素可以被一种离子半径大约是0.1到1.1_的元素所代替。根据本专利技术的另一方面，提供分子式为(Ca1-WAW)i[(P1-X-Y-ZBXCYDz)Oj]2-->的生物材料化合物；其中A从离子半径大约是0.4到1.1_的元素中选择；B，C，和D从离子半径大约是0.1到0.4_的元素中选择；w大于或等于0但小于1；x大于或等于0但小于1；y大于或等于0但小于1；z大于或等于0但小于1；x+y+z大于0但小于1；i大于或等于2但小于或等于4；j等于4-δ，δ大于或等于0但小于或等于1。本专利技术的特殊的化合物包括但不仅限于Ca3(P0.750Si0.25O3.875)2和Ca3(P0.9375Si0.0625O3.96875)2。对于本专利技术中化合物特定分子和化学性质的了解使得能够开发化合物在各种与骨骼相关的临床条件下的几种用途。这些应用可能包括矫形，上颌面和上颌牙方面的应用，其中化合物以精细或粗糙的粉末，小球，三维形状体，大孔结构，薄膜和涂层的形式存在。本专利技术的另一方面是用生物材料化合物在人和动物主体的骨骼手术位置取代自然骨骼的一种方法，所述化合物含有钙、氧和磷，其中至少一种元素可以被一种离子半径大约是0.1到1.1_的元素所代替。所述方法包括将生物材料化合物植入骨骼手术位置的步骤，这种植入促进了在生物材料化合物与主体之间的界面新的骨骼组织的形成，生物材料化合物主要通过破骨细胞活性逐渐消除，并且被消除的生物材料化合物的这一部分被由造骨细胞活性所生成的新的骨骼组织取代，这种逐渐消除和取代在自然骨骼再造过程中是本身固有的。本专利技术的另一方面是采用生物材料化合物在人和动物主体修复大的骨骼间隙和外伤或手术引起的非均一骨折的方法，所述化合物含有钙、氧和磷，其中至少一种元素可以被一种离子半径大约是0.1到1.1_的元素所代替。所述方法包括将生物材料化合物植入骨骼间隙和外伤或手术引起的非均一骨折位置的步骤，这种植入本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生物材料化合物，该化合物含有钙、氧和磷，其中至少一种所说的元素可以被一种具有离子半径大约为０．１到１．１Ａ的元素所代替。

【技术特征摘要】
1.一种生物材料化合物，该化合物含有钙、氧和磷，其中至少一种所说的元素可以被一种具有离子半径大约为0.1到1.1_的元素所代替。2.权利要求1中的生物材料化合物，其中磷的一部分可以被至少一种具有离子半径大约为0.1到0.4_的元素所代替。3.权利要求1或2中的生物材料化合物，其中所说的取代元素是硅。4.权利要求1或2中的生物材料化合物，其中所说的取代元素是硼。5.权利要求2中的生物材料化合物，其中所说的化合物还包括至少一种选自具有离子半径大约为0.4到1.1_的元素中的另一种元素，其中所说的另一种元素在不是磷的位置上取代。6.权利要求5中的生物材料化合物，其中所说的元素具有有效的电荷来补偿由磷的部分取代所引起的任何电荷不平衡。7.权利要求1-6的任何一项中的生物材料化合物，该化合物可与选自由羟基磷灰石钙、α-TCP、β-TCP、磷酸八钙、磷酸四钙、磷酸二钙及氧化钙所组成的组中的至少一种磷酸钙物质结合。8.权利要求7中的生物材料化合物，其中所说的化合物与羟基磷灰石钙的混合比例大约是20∶80到80∶20。9.权利要求2或3中的生物材料化合物，其中所说的化合物由图16的X-射线衍射谱中的峰来确定。10.具有下列分子式的生物材料化合物：(Ca1-WAW)i[(P1-X-Y-ZBXCYDz)Oj]2其中A选自离子半径大约为0.4到1.1_的元素中；B，C和D选自离子半径大约为0.1到0.4_的元素中；w大于或等于0但小于1；x大于或等于0但小于1；y大于或等于0但小于1；z大于或等于0但小于1；x+y+z大于0但小于1；i大于或等于2但小于或等于4；j等于4-δ，δ大于或等于0但小于或等于1。11.权利要求10中的生物材料化合物，其中w和δ是由存在于所述化合物中的元素的电荷补偿来决定的。12.权利要求10中的生物材料化合物，其中B是硅。13.权利要求10中的生物材料化合物，其中B是硼。14.权利要求11中的生物材料化合物，其中A选自由Ce、La、Sc、Y和Zr所组成的元素组中。15.权利要求10-14的任何一项中的生物材料化合物，该化合物可与选自由羟基磷灰石钙、α-TCP、β-TCP、磷酸八钙、磷酸四钙、磷酸二钙及氧化钙所组成的组中的至少一种磷酸钙物质结合。16.权利要求1或10中的生物材料化合物，其中所说的化合物还含有一种添加剂用于增加所说化合物的机械硬度和强度。17.权利要求16中的生物材料化合物，其中所说的添加剂是一种包含有能够被巨噬细胞的吞噬作用所消除的尺寸的独立颗粒的材料。18.权利要求17中的生物材料化合物，其中所说的添加剂含有微碳纤维。19.权利要求1或10中的生物材料化合物，其中所说的化合物是Ca3(P0.750Si0.25O3.875)2。20.权利要求1或10中的生物材料化合物，其中所说的化合物是Ca3(P0.9375Si0.0625O3.96875)2。21.权利要求7或15中的生物材料化合物，其中所说的结合作为物理混合物存在。22.权利要求7或15中的生物材料化合物，其中所说的结合作为固体溶液存在。23.权利要求1或10中的生物材料化合物，其中所说的化合物具有微孔结构。24.权利要求21或22中的生物材料化合物，其中所说的结合具有微孔结构。25.权利要求23或24中的生物材料化合物，其中所说的微孔结构包括尺寸为0.1到2.0微米的颗粒。26.权利要求1-25的任何一项中的生物材料化合物，其中所说的化合物形成大孔结构，该大孔结构包含一种带有内部相互连通的孔隙的开放小室结构，所述孔隙具有孔的尺寸大约为50到1000微米。27.权利要求26中的生物材料化合物，其中所说的大孔结构通过将所说的化合物涂敷到网状高聚物上并且随后用高温分解除去所说的高聚物而形成。28.权利要求1-27的任何一项中的生物材料化合物，其中所说的化合物具有纳米多孔结构。29.权利要求28中的生物材料化合物，其中所说的纳米多孔结构包括尺寸为1到20nm的颗粒。30.权利要求1或10中的生物材料化合物，其中所说的化合物具有单斜准菱形对称性。31.权利要求1或10中的生物材料化合物，其中所说的化合物处于单斜空间点群P21/a中。32.权利要求1-31的任何一项中的生物材料化合物，其中所说的化合物被破骨细胞的细胞活性再吸收。    33.权利要求1-31的任何一项中的生物材料化合物，其中所说的化合物能够通过造骨细胞的活性促进产生新的矿化的骨骼基质。34.权利要求1-31的任何一项中的生物材料化合物，其中所说的化合物在体内逐渐被自然骨骼代替。35.权利要求1或10中的生物材料化合物，其中所说的化合物在人体生理6.4-7.3的pH范围内的生物介质中基本不溶解。36.权利要求1、7、10或15中的生物材料化合物，所述化合物可与胶原结合。37.权利要求1-36的任何一项中的生物材料化合物在...

【专利技术属性】
技术研发人员：悉尼M皮尤，蒂莫西JN史密斯，迈克尔塞耶，萨拉多尔塞朗斯达夫，
申请(专利权)人：沃萨乌整形外科公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]