一种奥贝胆酸二聚体杂质及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种奥贝胆酸二聚体杂质及其制备方法，所述制备方法包括以下依次进行的步骤：S1：奥贝胆酸二聚体杂质粗制化合物的制备；S2：奥贝胆酸二聚体杂质粗制化合物柱层析分离提纯。本发明专利技术的目的在于制备奥贝胆酸合成以及降解过程中所产生的二聚体杂质，可以更好的控制奥贝胆酸的质量，提高药品的安全性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种奥贝胆酸二聚体杂质及其制备方法，属于医药化学领域。
技术介绍
奥贝胆酸(OCA)是一种半合成鹅去氧胆酸,也是法尼酯衍生物X受体(FXR)激动剂,动物实验证明其改善胰岛素抵抗和减轻肝脏脂肪含量的作用。奥贝胆酸的结构式如下：美国英特赛普特公司拟用于原发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。原发性胆汁性肝硬化(PBC)适应症的正处于NDA审评阶段，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)适应症处于III期临床阶段。授权公告号为CN101203526B的中国专利文献公开了制备3Α(Β)-7Α(Β)-二羟基-6Α(Β)-烷基-5Β-胆烷酸(奥贝胆酸)的方法，但没有公开奥贝胆酸二聚体的制备方法；申请公布号为CN104781272A的中国专利文献公开了奥贝胆酸的制备、用途和固体形式以及二聚体杂质的限度的控制，但未公开二聚体杂质的制备方法。为了更好地对奥贝胆酸的质量研究，非常有必要得该杂质的标准品。便于定性及定量地进行杂质的分析研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到奥贝胆酸的质量及安全性。从而可以保证药品的质量，对安全用药具有重要意义。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术的目的在于制备奥贝胆酸合成以及降解过程中所产生的二聚体杂质，可以更好的控制奥贝胆酸的质量，提高药品的安全性。本专利技术的另一个目的在于提供一种制备奥贝胆酸二聚体杂质的方法。本专利技术的技术方案如下：方案一本专利技术的奥贝胆酸二聚体杂质结构式如下：方案二一种制备奥贝胆酸二聚体杂质的制备方法，包括以下依次进行的步骤：S1：奥贝胆酸二聚体杂质粗制化合物的制备；其包括以下依次进行的子步骤：S1-1：将奥贝胆酸加入至20～40体积倍量的有机溶剂中，并滴加催化剂；S1-2：搅拌并加热回流带水，在65～120℃下保温反应，称重收集的水量约为理论水量的80％时，降温至30～35℃，所述理论水量＝投入奥贝胆酸的重量÷420.63÷2×18；其化学反应式如下：S1-3：加入5％的碳酸氢钠溶液，搅拌洗涤10分钟，静置分层；S1-4：有机层减压蒸干得奥贝胆酸二聚体杂质粗制化合物；S2：奥贝胆酸二聚体杂质粗制化合物柱层析分离提纯；其包括以下依次进行的子步骤：S2-1：将步骤S1-4所得的奥贝胆酸二聚体杂质粗制化合物加3～6体积倍量的石油醚中溶解；S2-2：加入200～300目硅胶，旋蒸至固体为流沙状；S2-3：接着再次加入200～300目硅胶作为固定相至石油醚中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中；S2-4：将步骤S2-3拌好的样品上样至玻璃层析柱，用乙酸乙酯与石油醚的混合溶液作为流动相，收集目标点溶液并减压旋干得到奥贝胆酸二聚体杂质。其中，步骤S1-1的有机溶剂采用正己烷、甲苯、石油醚中的一种或两种以上的任意比例混合。其中，步骤S1-2的反应温度为68-72℃或者110-115℃。其中，步骤S1-1催化剂采用硫酸，磷酸，盐酸中的一种或两种以上的任意比例混合。其中，步骤S1-2的保温反应时间为4～8h。其中，步骤S2-3的固定相15-20重量倍于样品量。其中，步骤S2-4中乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂的比例为1：1。本专利技术具有如下有益效果：1)本专利技术可以更好的控制奥贝胆酸的质量，提高药品的安全性。2)本专利技术制备出奥贝胆酸二聚体杂质纯度大于99.0％，高纯度的二聚体杂质对于需要采用杂质对照品浓度曲线来进行杂质限度检测的奥贝胆酸来说，具有非常重要的意义。3)本专利技术的奥贝胆酸二聚体杂质产物与杂质分离度好，产品纯度高。附图说明图1为本专利技术奥贝胆酸二聚体杂质结构式；图2为本专利技术生成奥贝胆酸二聚体杂质的化学反应式；图3为本专利技术奥贝胆酸二聚体杂质的质谱图；图4为本专利技术奥贝胆酸二聚体杂质的氢谱图；图5为本专利技术奥贝胆酸二聚体杂质的碳谱图。具体实施方式(一)具体实施方式如下：一种奥贝胆酸二聚体的制备方法，包括以下依次进行的步骤：S1：奥贝胆酸二聚体杂质粗制化合物的制备；其包括以下依次进行的子步骤：S1-1：将奥贝胆酸加入至20～40体积倍量的正己烷或者甲苯或者石油醚中，S1-2：搅拌并加热回流带水，在65～120℃下保温反应4～8h，称重收集的水量约为理论水量的80％时，降温至30～35℃，所述理论水量＝投入奥贝胆酸的重量÷420.63÷2×18；S1-3：加入5％的碳酸氢钠溶液，搅拌洗涤10分钟，静置分层；S1-4：有机层减压蒸干得奥贝胆酸二聚体杂质粗制化合物；S2：奥贝胆酸二聚体杂质粗制化合物柱层析分离提纯，其包括以下依次进行的子步骤：S2-1：将步骤S1-3所得的二聚体的粗制化合物加3～6体积倍量的石油醚中溶解；S2-2：加入200～300目硅胶，旋蒸至瓶内固体为流沙状；S2-3：接着再次加入200～300目硅胶作为固定相至石油醚中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中；S2-4：将拌好的样品上样至玻璃层析柱，用乙酸乙酯：石油醚＝1：1的混合溶剂作为流动相，收集目标点溶液并减压旋干得到奥贝胆酸二聚体杂质。(二)实施例如下：下面结合附图和具体实施例来对本专利技术进行详细的说明。实施例1(最佳实施例)：在装有搅拌器、分水器、温度计的三口烧瓶中，加入奥贝胆酸12g，正己烷360ml，浓硫酸1滴，70±2℃下搅拌下回流脱水6h，冷却至室温，加水100ml洗涤，弃去水层，5％碳酸氢钠溶液50ml洗涤，弃去碳酸氢钠水层，有机层50℃下减压至干得奥贝胆酸二聚体杂质粗制化合物；将所得的奥贝胆酸二聚体杂质粗制化合物11g加55ml石油醚溶解，加入20g 200～300目硅胶，旋蒸至瓶内固体为流沙状。同时，将250g 200～300目硅胶作为固定相加入至500ml石油醚中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中，加压将玻璃层析柱压实，将拌好的样品上样至玻璃层析柱，用乙酸乙酯：石油醚＝1：1的混合溶剂作为流动相，收集目标点溶液并减压旋干得到4.0g奥贝胆酸二聚体杂质，收率35％，纯度99.5％。实施例2(较佳实施例)：在装有搅拌器、分水器、温度计的三口烧瓶中，加入奥贝胆酸12g，甲苯 360ml，磷酸1滴，112±2℃下搅拌下回流脱水6h，冷却至室温，加水100ml洗涤，弃去水层，5％碳酸氢钠溶液50ml洗涤，弃去碳酸氢钠水层，有机层55℃下减压至干得奥贝胆酸二聚体杂质粗制化合物；将所得的奥贝胆酸二聚体杂质粗制化合物12g加55ml石油醚溶解，加入20g 200～300目硅胶，旋蒸至瓶内固体为流沙状。同时，将250g 200～300目硅胶作为固定相加入至500ml石油醚中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中，加压将玻璃层析柱压实，将拌好的样品上样至玻璃层析柱，用乙酸乙酯：石油醚＝1：1的混合溶剂作为流动相，收集目标点溶液并减压旋干得到3.7g奥贝胆酸二聚体杂质，收率32％，纯度99.1％。实施例3：在装有搅拌器、分水器、温度计的三口烧瓶中，加入奥贝胆酸12g，石油醚360ml，浓硫酸1滴，70±2℃下搅拌下回流脱水6h，冷却至室温，加水100ml洗涤，弃去水层，5％碳酸氢钠溶液50ml洗涤，弃去碳酸氢钠水层，有机层50℃下减压至干得奥贝胆酸二聚体杂质粗制化合物；将所得的奥贝胆酸二聚体杂质粗制化合物11g加55ml石油醚溶解，加入20g 200～300目硅胶，旋蒸至瓶内固体为流沙状。同时，将25本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奥贝胆酸二聚体杂质，其特征在于：结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种奥贝胆酸二聚体杂质，其特征在于：结构式如下：2.一种制备奥贝胆酸二聚体杂质的制备方法，其特征在于：包括以下依次进行的步骤：S1：奥贝胆酸二聚体杂质粗制化合物的制备；其包括以下依次进行的子步骤：S1-1：将奥贝胆酸加入至20～40体积倍量的有机溶剂中，并滴加催化剂；S1-2：搅拌并加热回流带水，在65～120℃下保温反应，称重收集的水量约为理论水量的80％时，降温至30～35℃，所述理论水量＝投入奥贝胆酸的重量÷420.63÷2×18；其化学反应式如下：S1-3：加入5％的碳酸氢钠溶液，搅拌洗涤10分钟，静置分层；S1-4：有机层减压蒸干得奥贝胆酸二聚体杂质粗制化合物；S2：奥贝胆酸二聚体杂质粗制化合物柱层析分离提纯；其包括以下依次进行的子步骤：S2-1：将步骤S1-4所得的奥贝胆酸二聚体杂质粗制化合物加3～6体积倍量的石油醚中溶解；S2-2：加入200～300目硅胶，旋蒸至固体为流沙状；S2-3：接着再次加入200～300目硅胶作为固定相至石油醚中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中；S2...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖龙辉，陈国华，刘燕清，姚文松，傅世武，朱小兰，彭珍香，姚建堤，伍虹蓉，冯彬，陈仕魁，
申请(专利权)人：福建广生堂药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35