奥贝胆酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种奥贝胆酸的合成方法，包括如下步骤：鹅去氧胆酸与氧化剂进行氧化反应和酯化反应制备式III化合物；用叔丁基二甲基氯硅烷对式III化合物环上的羟基和羰基进行保护得到式IV化合物；式IV化合物与三聚乙醛进行亲电加成反应，然后脱保护后得到式V化合物；式V化合物进行催化加氢，最后进行还原和水解反应得到式VI化合物奥贝胆酸；本方法操作简便，条件温和，产率较高，适合推广至工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种奥贝胆酸(6-乙基鹅去氧胆酸)的合成工艺。
技术介绍
肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，是一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害。非酒精性脂肪性肝病是当代医学领域的新挑战，近期内非酒精性脂肪性肝病对人类健康的危害仍将不断增加。奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以促进胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。目前，奥贝胆酸仍在临床实验阶段，未能大规模投入生产应用，已知的方法中使用LDA等强碱制备中间体，此种方法原料昂贵且需要严格的无水无氧低温环境；后续步骤中使用乙醛这一亲核试剂，沸点低，容易聚合，操作繁琐，不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决反应条件苛刻，产率不高，合成路线不成熟等问题，提供一种奥贝胆酸的合成方法，这种方法操作简便，条件温和，产率较高，适合推广至工业化生产。本专利技术的目的可以通过以下措施达到：一种奥贝胆酸的合成方法，它包括如下步骤：(1)鹅去氧胆酸与氧化剂进行氧化反应得到化合物(Ⅱ)，再进行酯化反应制备式III化合物3α-羧基-7酮-5β胆甾烷-24-酸甲酯；(2)用叔丁基二甲基氯硅烷对式III化合物环上的羟基和羰基进行保护得到式IV化合物；(3)式IV化合物与三聚乙醛进行亲电加成反应，然后脱保护后得到式V化合物3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷酸-24-甲酯；(4)式V化合物进行催化加氢，最后进行还原和水解反应得到式VI化合物奥贝胆酸；以下对本专利技术的各步骤做详细说明。步骤(1)，鹅去氧胆酸与氧化剂进行氧化反应得到化合物(Ⅱ)，再进行酯化反应制备式III化合物3α-羧基-7酮-5β胆甾烷-24-酸甲酯；在氧化反应中，如何选择性的氧化7位上的羟基同时让3位的羟基不发生反应是化合物(Ⅱ)合成中比较关键的问题，因此在氧化反应的选用特定的氧化剂，具体选自NBS、PCC、三氧化铬中的一种或几种，实验发现当采用NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)为氧化剂时可以达到最佳的氧化效果。该氧化反应的温度为20～30℃，氧化反应的溶剂为丙酮水混合溶剂。酯化反应中式II化合物与甲醇进行酯化反应，反应中加入硫酸，反应温度55～65℃。经过实验验证，该反应中采用甲醇做酯化反应中的醇，较其他醇相比，例如乙醇，更易溶解，另外甲醇沸点也更低，后处理时更容易除去。在该反应中，鹅去氧胆酸与氧化剂的摩尔比为1：1～2，优选1：1.5。步骤(2)，用叔丁基二甲基氯硅烷对式III化合物环上的羟基和羰基进行保护得到式IV化合物；本专利技术在对羟基和羰基进行保护的反应中，采用叔丁基二甲基氯硅烷，其反应条件温和，产率高，脱去简便。然而叔丁基二甲基氯硅烷遇水会生成氯化氢，因此要保证反应进行时容器的干燥，另外该保护基团过于容易脱去，因此如果反应条件控制不佳则会严重影响产率。采用叔丁基二甲基氯硅烷时一般会使用二异丙基氨基锂(LDA)作为拔氢，形成碳负离子的碱，但使用LDA时必须保证无水无氧环境，且必须在-78℃下进行以保证反应的安全进行，操作困难，成本高。本专利技术采用不加入LDA的方法，通过适当的条件控制，使得在室温条件下反应也得到了产率较高的化合物(Ⅳ)。在该步骤的反应中，式III化合物与叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑在缚酸剂的作用下进行反应，反应温度为20～30℃，反应溶剂为四氢呋喃。所述缚酸剂可采用吡啶、三乙胺、三乙醇胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基甲酰胺等；然而实验中发现，合适的缚酸剂及其用量也是提高反应产率的重要因素；本专利技术经过实验验证了当采用三乙胺作为缚酸剂时以及缚酸剂的摩尔量用与化合物III的用量比为1.6～2.5：1时，或者更优选采用2：1时，可以达到最佳的反应效果。在该反应中，式III化合物与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1：1.5～3.5，优选1：2～3，最优选1：2.2。步骤(3)，式IV化合物与三聚乙醛进行亲电加成反应，然后脱保护后得到式V化合物3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷酸-24-甲酯，式IV化合物与三聚乙醛和三氟化硼乙醚在-35～0℃下进行亲电加成反应，反应后加入四丁基氟化铵于0～30℃下进行脱保护反应，得到式V化合物。在亲电加成反应中，使用三聚乙醛作为乙醛前体加入反应，三聚乙醛稳定，它在强酸性条件下解聚为乙醛，此反应中三氟化硼乙醚即为强Lewis酸，可使反应中生成乙醛，从而避免了乙醛保存困难，纯度不高的问题。化合物(Ⅴ)的合成是制备奥贝胆酸的关键一步，6位碳负离子进攻乙醛上的带正电的碳，反应中让乙醛上的氧去进攻带正电的基团，从而脱去一分子水，生成双键，所以需要Lewis酸参与反应已提供正电基团。故选择合适的Lewis酸对提高化合物(Ⅴ)的产率十分重要。该反应中所使用的Lewis酸可选自氯化铝、氯化铁或三氟化硼乙醚，但实验发现，采用三氟化硼乙醚做Lewis酸时，可以得到较高的产率。基于三氟化硼乙醚的特性，在具体使用时应确保在无水条件进行。该亲电加成反应的溶剂可选用二氯甲烷。在本步骤中，式IV化合物与三聚乙醛、三氟化硼乙醚和四丁基氟化铵的摩尔比为1：4～6：3～5：0.5～2。步骤(4)，式V化合物进行催化加氢，最后进行还原和水解反应得到式VI化合物奥贝胆酸，式V化合物在钯碳催化下进行加氢反应，反应温度为20～30℃，反应溶剂可选用冰醋酸；加氢反应后在还原剂的作用下于20～30℃进行还原反应，最后加入氢氧化钠于90～110℃下进行水解反应，得到奥贝胆酸。式V化合物在完成催化加氢的步骤之后，需要对7位羰基进行选择性的还原，因此选择合适的还原试剂很关键，还原剂可采用硼氢化钠、硼氢化钾、氯化亚锡或氢化铝锂，实验发现，当还原剂采用硼氢化钠时可以达到较高的还原效果。式V化合物与还原剂的摩尔比为1：5～8，实验发现当摩尔比为1：6时可以达到最佳的收率。本专利技术以鹅去氧胆酸为原料，经氧化、酯化、亲电加成、催化加氢、还原水解5步反应得到6-乙基鹅去氧胆酸(奥贝胆酸)，总收率达40％。其结构经1HNMR、MS分析测试技术确认。此方法有以下特点：(1)不使用LDA等危险物质，反应条件温和，改良了文献中的低温环境，且除加氢外都可在常压下进行，操作简便，设备要求低，适合实验室制备和工业化生产；(2)用三聚乙醛作为乙醛前体，解决了乙醛纯度不高，不易保存的问题；(3)每步反应产物的分离纯化较简便，单步产率与总产率均较高；(4)反应所需原料都可由工业化生产，价格低廉易获得。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术做进一步描述，但本专利技术的保护范围并不局限于下述各实施例。试剂与仪器鹅去氧胆酸(98％，湖北远成赛创科技有限公司)；叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑、四丁基氟化铵、三聚乙醛(GC，上海阿拉丁生化科技股份有限公司)；N-溴代琥珀酰亚胺、四氢呋喃、三乙胺(AR，成都市科龙化工试剂厂)；三氟化硼乙醚(CP，成都市科龙化工试剂厂)；硼氢化钠，硫酸，盐酸，10％(质量分数)钯碳，其余试剂均为AR。X-5显微熔点测定仪(控温型)(南京嘉美伦科学仪器有限公司)，未经校正。Bruker Avance Ⅲ(500MHz)核磁共振波谱仪(德国Burker公司)；本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奥贝胆酸的合成方法，其特征在于它包括如下步骤：(1)鹅去氧胆酸与氧化剂进行氧化反应得到化合物(Ⅱ)，再进行酯化反应制备式III化合物3α‑羧基‑7酮‑5β胆甾烷‑24‑酸甲酯；(2)用叔丁基二甲基氯硅烷对式III化合物环上的羟基和羰基进行保护得到式IV化合物；(3)式IV化合物与三聚乙醛进行亲电加成反应，然后脱保护后得到式V化合物3α‑羟基‑6‑亚乙基‑7‑酮‑5β‑胆烷酸‑24‑甲酯；(4)式V化合物进行催化加氢，最后进行还原和水解反应得到式VI化合物奥贝胆酸；

【技术特征摘要】
1.一种奥贝胆酸的合成方法，其特征在于它包括如下步骤：(1)鹅去氧胆酸与氧化剂进行氧化反应得到化合物(Ⅱ)，再进行酯化反应制备式III化合物3α-羧基-7酮-5β胆甾烷-24-酸甲酯；(2)用叔丁基二甲基氯硅烷对式III化合物环上的羟基和羰基进行保护得到式IV化合物；(3)式IV化合物与三聚乙醛进行亲电加成反应，然后脱保护后得到式V化合物3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷酸-24-甲酯；(4)式V化合物进行催化加氢，最后进行还原和水解反应得到式VI化合物奥贝胆酸；2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(1)中，所述氧化剂选自NBS、PCC、三氧化铬中的一种或几种，优选NBS；氧化反应的温度为20～30℃。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(1)中，鹅去氧胆酸与氧化剂的摩尔比为1：1～2，优选1：1.5。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(1)中，酯化反应中式II化合物与甲醇进行酯化反应，反应中加入硫酸，反应温度为55～65℃。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(2)中，式III化合物与叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑在缚酸剂的作用下进行反应。6...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚绎炎，杜杨，
申请(专利权)人：南京理工大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32