树突细胞应答基因表达、物质组合物及其使用方法技术

本发明专利技术总体上涉及用于对调控、控制或以其他方式影响一种或多种树突细胞(DC)应答的调节网络进行鉴定的组合物和方法，该一种或多种树突细胞应答是例如树突细胞成熟、一种或多种树突细胞抗病毒应答和/或一种或多种树突细胞炎性应答，并且涉及用于对在多种治疗和/或诊断适应症中调控、控制或以其他方式影响一种或多种树突细胞应答的调节网络进行探索的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求了2013年3月15日提交的美国临时申请号61/787,378的权益，将其通过引用以其全文结合在此。关于联邦资助研究的声明本专利技术是在美国国立卫生研究院授予的先锋拨款(PioneerGrant)DP1OD003958-01；美国国立卫生研究院授予的先锋拨款5DP1OD003893-03；美国国立卫生研究院授予的基因组学科学精英中心拨款(CentersofExcellenceinGenomicsScienceGrant)1P50HG006193-01；美国国家人类基因组研究所(NationalHumanGenomeResearchInstitute)授予的拨款1P01HG005062-01；和美国国立卫生研究院授予的拨款1F32HD075541-01下进行的。美国政府享有本专利技术的某些权利。专利
本专利技术总体上涉及用于对调控、控制或以其他方式影响一种或多种树突细胞(DC)应答(例如，树突细胞成熟、一种或多种树突细胞抗病毒应答和/或一种或多种树突细胞炎性应答)的调节网络进行鉴定的多种组合物和多种方法，以及用于对在多种治疗和/或诊断适应症中调控、控制或以其他方式影响一种或多种树突细胞应答的调节网络进行探索的多种组合物和多种方法。专利技术背景尽管其重要性，控制树突细胞应答(包括抗病毒应答，炎性应答，T细胞和B细胞的成熟、募集)的分子回路依然大部分未知或未细化。在树突细胞中重建调节网络的最近研究<br>集中于跨细胞群的测量，这些测量可能未能跨整个群探测信号和/或可能不能区分仅在某些细胞亚群表达的一个或多个信号。因此，对于更好地理解调控、控制或以其他方式影响树突细胞应答的网络和用于在多种治疗和诊断方法中探索此网络的手段存在需要。专利技术概述本专利技术提供了用于调控一种或多种树突细胞应答的多种组合物和多种方法。如在此所使用，术语“调控”包括上调或以其他方式增加一种或多种基因的表达；下调或以其他方式降低一种或多种基因的表达；抑制或以其他方式降低一种或多种基因产物的表达、活性和/或功能；中和或以其他方式钝化一种或多种基因产物的表达、活性和/或功能；和/或增强或以其他方式增加一种或多种基因产物的表达、活性和/或功能。如在此所使用，术语“调控树突细胞应答”包括调控多种树突细胞功能和/或活性中任一项，包括通过非限制性举例的方式，控制或以其他方式影响调节树突细胞突变的网络；控制或以其他方式影响调节树突细胞免疫应答的网络；控制或以其他方式影响调节树突细胞的抗病毒免疫应答的网络，例如，树突细胞的抗病毒免疫应答，包括核心抗病毒应答和/或二级抗病毒应答；控制或以其他方式影响调节树突细胞的炎性免疫应答(例如，诱导的炎性应答和/或尖峰炎性应答)的网络；控制或以其他方式影响调节树突细胞的Toll样受体(TLR)应答的网络；控制或以其他方式影响调节T细胞和B细胞募集的网络；控制或以其他方式影响网络，这些网络调节一种或多种TH1细胞应答的DC促进；控制或以其他方式影响网络，这些网络调节一种或多种TH2细胞应答的DC诱导；控制或以其他方式影响网络，这些网络调节对D的下游的任何细胞的DC诱导、冲击或其他作用；控制或以其他方式影响网络，这些网络调节T细胞(包括调节性T细胞(Treg)、Th17细胞、记忆T细胞以及其他T细胞)的DC诱导；控制或以其他方式影响网络，这些网络调节DC表型的转变(例如，在成熟的和未成熟的表型之间和/或在DC的亚群之间)；操纵或以其他方式影响树突细胞的至少一种功能或生物活性；操纵或以其他方式影响树突细胞对病原体驱动T细胞极化作用的控制；和/或操纵或以其他方式影响细胞因子、趋化因子以及由DC分泌的其他分子的产生。本专利技术提供了调控一种或多种树突细胞应答的多种调控剂。合适的调控剂包括抗体、可溶性多肽、多肽剂、肽剂、核酸剂、核酸配体、或小分子剂。本专利技术提供了一系列的基因标签，包括“核心抗病毒(CoreAntiviral)”基因标签、“二级抗病毒(SecondaryAntiviral)”基因标签、“成熟”基因标签、“致炎(InducedInflammatory)”基因标签、和“尖峰炎性(SharpPeakedInflammatory)”基因标签。这些标签通过对跨单细胞的基因表达值进行聚簇来鉴别，例如，单细胞的一致性组。在一些实施例中，这些标签根据先前鉴定的标签显著细化并且改进。在一些实施例中，这些标签产生不存在于细胞群测量中或不能在其中可靠地检测到的信号。在应答的树突细胞最早期中诱导“核心抗病毒”基因标签。在群体水平上“成熟”基因标签看起来类似于“致炎”基因标签，但是使用单细胞分析，确定“成熟”基因标签仅表达于细胞亚群。“成熟”基因标签负责允许树突细胞募集T细胞和B细胞，由此桥接先天性和获得性免疫系统之间的间隙。这些基因是许多适应症的靶标，例如，在移植和其他治疗适应症中用于治疗和/或诊断免疫应答、用于监测免疫应答(例如，炎症)和/或用于疫苗开发。在一些实施例中，该一种或多种标签基因是选自在表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5和/或5A(即，表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5和/或5A)中列出的那些。选择希望的靶基因或靶基因的组合，并且在确定树突细胞应答期间所选择的一种或多种靶基因是否过表达或低表达之后，取决于所希望的成熟和/或功能结果使用适合的拮抗剂或激动剂。合适的拮抗剂和/或激动剂包括抗体、可溶性多肽、多肽剂、肽剂、核酸剂、核酸配体、或小分子剂。这些调控剂被用来调控一种或多种靶基因或一种或多种靶基因的一种或多种产物的表达，这一种或多种靶基因已被鉴定为响应于树突细胞相关的干扰的基因。这些靶基因是例如通过使树突细胞与调控剂接触，并且监测对一种或多种标签基因或一种或多种标签基因的一种或多种产物的表达的作用(如果有的话)来鉴定的。在一些实施例中，该一种或多种标签基因是选自在表1-5A中列出的那些。该调控剂可以直接作用于一种或多种靶基因或一种或多种靶基因的一种或多种产物的表达，和/或该调控剂可以间接作用于一种或多种靶基因或一种或多种靶基因的一种或多种产物的表达，该间接作用是通过调控已知与该一种或多种靶基因相关联的基因或基因产物的表达、活性和/或功能。在一些实施例中，该靶基因是肿瘤坏死因子受体(TNFR)。在一些实施例中，该调控剂改变TNFR的表达、活性和/或功能。在一些实施例中，该调控剂改变与TNFR相关联的基因(如通过非限制性举例的方式，来自在表6中所示的那些中的基因)的表达、活性和/或功能。...

【技术保护点】
调控一种或多种树突细胞应答的方法，该方法包括使树突细胞或树突细胞群与一个量的调控剂接触，相比于在不存在该调控剂的情况下该树突细胞或该树突细胞群的一种或多种应答，该量足以修饰该一种或多种树突细胞应答。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.15 US 61/787,3781.调控一种或多种树突细胞应答的方法，该方法包括使树突细胞或树突细胞群与一个
量的调控剂接触，相比于在不存在该调控剂的情况下该树突细胞或该树突细胞群的一种或
多种应答，该量足以修饰该一种或多种树突细胞应答。
2.如权利要求1所述的方法，其中该调控剂是药剂，该药剂调控一种或多种靶基因或者
一种或多种靶基因的一种或多种产物的表达、活性和/或功能，该一种或多种靶基因或该一
种或多种产物调节选自在表1–5A中列出的那些中的一种或多种基因。
3.如权利要求2所述的方法，其中选择的是希望的基因或靶基因组合并且鉴定其为一
种或多种树突细胞应答的正调节物或一种或多种树突细胞应答的负调节物。
4.如权利要求3所述的方法，其中该调控剂处于足以调控选自下组的一种或多种树突
细胞应答的量，该组由以下各项组成：对调节树突细胞成熟的一种或多种基因进行调控；对
调节树突细胞免疫应答的一种或多种基因进行调控；对调节树突细胞抗病毒免疫应答的一
种或多种基因进行调控；以及对调节树突细胞炎性免疫应答的一种或多种基因进行调控。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中该调控剂是抗体、可溶性多肽、多肽
剂、肽剂、核酸剂、核酸配体、或小分子剂。
6.如权利要求5所述的方法，其中该药剂是抗体。
7.如权利要求6所述的方法，其中该抗体是单克隆抗体。
8.如权利要求6所述的方法，其中该抗体是嵌合单克隆抗体、人源化单克隆抗体、或全
长人类单克隆抗体。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中该调控剂是选自以下的一种或多种药
剂：激酶、跨膜受体、化学药物、生物药物、调控激酶的药剂、调控跨膜受体的药剂、调控化学
药物的药剂、以及调控生物药物的药剂。
10.一种鉴定与树突细胞应答相关的标签基因、基因标签或其他遗传因子的方法，该方
法包括：
a)使树突细胞与该树突细胞应答的抑制物或增强该树突细胞应答的药剂接触；并且
b)鉴定标签基因、基因标签或其他遗传因子，它们的表达通过步骤(a)调控。
11.如权利要求10所述的方法，该方法进一步包括
c)扰动在步骤(b)中鉴定的该标签基因、基因标签或遗传因子在树突细胞中的表达，该
树突细胞已与该树突细胞应答的抑制物或增强该树突细胞应答的药剂接触；并且
d)鉴定靶基因，该靶基因的表达通过步骤(c)调控。
12.如权利要求10或权利要求11所述的方法，其中该树突细胞应答的抑制物是如下的
药剂，该药剂抑制靶基因或者一种或多种靶基因的一种或多种产物的表达、活性和/或功
能，该靶基因或该一种或多种产物调节选自在表1-5A中列出的那些中的一种或多种基因。
13.如权利要求10或权利要求11所述的方法，其中增强该树突细胞应答的药剂是如下
的药剂，该药剂增强靶基因或者一种或多种靶基因的一种或多种产物的表达、活性和/或功
能，该靶基因或该一种或多种产物调节选自在表1-5A中列出的那些中的一种或多种基因。
14.如权利要求12或权利要求13...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·雷格夫，A·K·沙勒克，R·萨蒂加，H·帕克，
申请(专利权)人：博德研究所，麻省理工学院，哈佛学院院长等，
类型：发明
国别省市：美国;US