一种左旋沙丁胺醇的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种左旋沙丁胺醇(6)的合成方法，所述的合成方法为：化合物(1)与甲醛、醋酸酐反应得到化合物(2)；化合物(2)经溴化得到化合物(3)；化合物(3)经不对称还原得到化合物(4)；化合物(4)在碱性条件下制得化合物(5)；化合物(5)与叔丁胺反应，同时脱去保护基即得左旋沙丁胺醇(6)；本发明专利技术路线简单，采用廉价的对羟基苯乙酮作为起始原料，总共经5步反应得到目标产物左旋沙丁胺醇，本发明专利技术合成方法反应条件温和、操作简便、收率高、立体选择性好、生产成本低，适合工业化生产，具有较大的实际应用价值和社会经济效益；

【技术实现步骤摘要】
(一)

本专利技术属于手性β2-肾上腺受体激动剂合成
，具体涉及药物左旋沙丁胺醇的合成方法。
(二)
技术介绍

本专利技术特别涉及具有显著疗效的长效抗哮喘药物左旋沙丁胺醇光学纯化合物的合成，左旋沙丁胺醇的结构式如下：
支气管哮喘是现今世界上最常见的呼吸道慢性疾病。根据文献报道，全球有接近3亿的人患有支气管哮喘这种病，而且数量还在不断的增加。比如美国，从上世纪80年代到现在患有哮喘病的人数差不多翻了一番，而西欧的情况更严重，短短十来年就涨了一倍。全球每年有将近20万人因为得了哮喘病而死。我国也有1％的人患有这种疾病，有些地区甚至高达5％，因此哮喘病已经成了威胁人们健康的一大杀手，引起了世界上各个国家的广泛关注，我国卫生部也将其列入严重危害人类健康的慢性疾病之列。目前用于治疗哮喘的药物主要有β2-肾上腺受体激动剂、糖皮质激素、胆碱受体拮抗剂和白三烯拮抗剂等四类，其中β2-肾上腺受体激动剂是临床上应用最为广泛的抗哮喘药物，约占抗哮喘药物市场份额的60％。
左旋沙丁胺醇(R-salbutamol)，化学名为(R)-4-[2-(叔丁基氨基)-1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种左旋沙丁胺醇(6)的合成方法，其特征在于，所述的合成方法按如下步骤进行：(a)化合物(1)与甲醛、醋酸酐反应得到化合物(2)；(b)化合物(2)经溴化得到化合物(3)；(c)化合物(3)经不对称还原得到化合物(4)；(d)化合物(4)在碱性条件下制得化合物(5)；(e)化合物(5)与叔丁胺反应，同时脱去保护基即得左旋沙丁胺醇(6)；

【技术特征摘要】
1.一种左旋沙丁胺醇(6)的合成方法，其特征在于，所述的合成方法按如下步骤进行：
(a)化合物(1)与甲醛、醋酸酐反应得到化合物(2)；
(b)化合物(2)经溴化得到化合物(3)；
(c)化合物(3)经不对称还原得到化合物(4)；
(d)化合物(4)在碱性条件下制得化合物(5)；
(e)化合物(5)与叔丁胺反应，同时脱去保护基即得左旋沙丁胺醇(6)；
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(a)为：
(a)化合物(1)与二甲胺、甲醛在0～40℃下反应3～12h，得到反应混合物，在所得反
应混合物中加入硫酸溶液，接着用氨水调节pH为7.0～7.5，然后用甲苯萃取，萃取所得有机
相依次用水、饱和食盐水洗涤后，减压浓缩得到浓缩物，所得浓缩物与醋酐在有机溶剂A
中，于30～150℃反应2～10h，得到反应液A，反应液A经后处理得到化合物(2)；
步骤(a)中，所述的有机溶剂A为：甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四
氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环；所述化合物(1)与
二甲胺、甲醛、醋酐的物质的量之比为1：1～5：1～5：2～5。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(b)为：
(b)在有机溶剂B中，步骤(a)所得化合物(2)和溴化试剂于-5～40℃下反应1～12h，
得到反应液B，反应液B经后处理得到化合物(3)；
步骤(b)中，所述的溴化试剂为液溴、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、5,5-二溴巴比
妥酸或二溴异氰尿酸；所述的有机溶剂B为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-
二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；所述化合物(2)
与溴化试剂的物质的量之比为1：1～2。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(c)为：
(c)氮气保护下，在有机溶剂C中，步骤(b)所得化合物(3)在手性催化剂(S)-二
苯基脯氨醇、硼烷试剂作用下，于20～80℃反应8～20h，得到反应液C，反应液C经后处理
得到化合物(4)；
步骤(c)中，所述的硼烷试剂为：硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚或...

【专利技术属性】
技术研发人员：张兴贤，翁国栋，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33