相转化微针片的制备过程制造技术

本申请揭示了一种制备微针片的方法，包含a)在一个由透气材料制成的微针孔阵列模具上浇注(涂布及填充)聚合物水溶液；b)利用在模具背面形成真空来将聚合物溶液吸入到微针孔；c)通过冷冻‑解冻处理使浇注的聚合物溶液内部发生交联；d)干燥已凝胶化了的高聚物溶液。本发明专利技术独到的意义在于其描述的聚合微针的制备过程及组成克服了目前已有微针系统的局限，可广泛用于透皮给药或其他治疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请与参照本申请追溯2013年7月22日提交的美国优先权申请序号61/856,767的优先权，并以其内容插入本申请作为参考。专利
本专利技术描述了一种聚合物微针贴剂的制作过程和组成，这种微针贴片克服了目前存在的其他微针系统的局限，将可用于治疗物质的以透皮给药或其他用途。专利技术背景蛋白或多肽药物的非侵入性给药长期以来一直是药物开发的目标。以糖尿病治疗为例，为了避免长达终身的频繁注射给药，本领域的科学家们付出了超过半个世纪的研发努力，对各种非注射途径进行了广泛的研究，包括吸入、口服、鼻腔、无针注射，以及经皮给药系统。但是，穿过我们人体天然的生物屏障的蛋白多肽药物的非注射给药依然是一个令人生畏的任务。微针，几百微米长的小针阵列，的专利技术为透皮给药途径提供了一个有前景的解决方法。这微小的针可以穿透最不具透过性的皮肤层(角质层stratumcorneum)，形成疏脂性分子的扩散通道，同时不产生皮肤损伤和痛感。迄今为止有四种微针系统，无机固体微针、金属空心微针、聚合物可溶解微针、聚合物可溶胀微针。这四种系统中，只有可溶胀微针显示了有效透皮递送蛋白或多肽的可行性。固体微针没有载药空间以及担载药物释出的扩散通道。尽管针尖表面涂药可以作为选择，但是担载量很小(大约300ng/针尖)；更重要的是表面吸导致蛋白的变性。金属空心微针，靠金属蒸汽在固体微针模板上沉着成型，机械强度，生产效率低。可溶性聚合物微针在疫苗释放方面研究活跃；然，疫苗只需要每年有限几次给药。对于胰岛素这样的需要一天数次给药的药物的透皮递送，可溶性微针因针尖物质沉积于皮肤而不适宜。可溶胀微针，是指干燥状态下足够坚硬可以穿透表皮层，在真皮层吸收体液后变为溶胀状态的微针。吸水溶胀使得预先担载于可溶胀微针的蛋白或多肽透过表皮而释出。我们将这种可溶胀性微针命名为相转化微针。为了使微针吸水后保持原有形状，从而可从退出而不将自身物质沉积于皮层，形成微针基质的聚合物链段必须交联。有三种想得到的聚合物链段的交联机制，通过共价键，通过多电荷离子的离子反应，和通过形成纳米晶域作为交联点。共价键交联涉及到药物存在下的化学反应而存在安全隐患，药物不得不在微针成型后载入。离子交联的聚合物微针吸水后不能保持足够坚韧以从可皮肤拔出。另外，多价离子可能造成蛋白变性。通过纳米晶域实现交联的机制只在有限制的聚合物材料中可见。但是，它提供了足够的机械强度，使微针可以吸水溶胀的情况下从皮肤中完整抽离。而且，纳米晶域交联可以通过冷冻-解冻处理这样温和的条件简单实现，这对结构促弱的蛋白来是个温和的操作。本专利技术介绍了通过生成纳米晶域作为基质的交联点实现针体基质交联的相转化微针贴片的结构及其制作过程。专利技术概述相转化微针贴片由两部分组合而成，一个是载有生物活性物质的微针阵列，例如药物，和一个无药物的支撑底板。载有生物活性物质的微针阵列，也将包括存在于微针和不含药支撑板之间的，一层很薄的载有相同药物相同聚合物材料的物质。(见图一)。微针贴片的制作含有几个组装步骤，a)将载有药物的水溶性聚合物溶液浇注(涂布和铺展)于一个由多空材料制作成的微针孔阵列；b)通过在模具的背后用真空将黏稠的聚合物溶液吸进微针孔。C)通过冷冻-解冻浇注好的聚合物溶液实现凝胶；以及d)干燥聚合物凝胶。为了提供装载在微针阵列中的生物活性物质的生物利用度，在浇注好的微针上次贴上提前制作好的不含药的聚合物薄片。不含生物活性物质的相同聚合物的溶液涂布于刚浇注的聚合物溶液上作为粘合剂，使预制膜和微针结合在一起。冷冻-解冻操作可能重复一次或多次；干燥可以在凝胶状聚合物从模具上揭下来之前或之后进行。全部的制作过程如图2所示。图片描述图1相转化微针的结构和工作原理的图示。大部分药物，例如胰岛素，载于针尖，通过针尖的溶胀而释放。微针阵列溶胀却不溶解的性质是通过微米或亚微米晶域作为交联点的聚合物链交联而实现的。图2微针制作的过程的图示；步骤含有：a)将载有药物的水溶性聚合物溶液浇注(涂布和铺展)于一个由多空材料制作成的微针孔阵列；b)在模具的背后施以真空将黏稠的聚合物溶液吸进微针孔；C)贴附预制的聚合物膜；d)通过冷冻-解冻处理将浇注好的聚合物溶液凝胶。e)干燥变为凝胶态的聚合物溶液。专利技术细节描述聚合物材料的选择选择形成微针的聚合物材料是制作相转化微针的第一步。首先，聚合物必须能够事先溶解于水中，以便将药物加进水溶性溶液并浇注到模具中。其次，微针片被制作完成之后，形成微针的聚合物必须在水中不溶，以使微针穿透表皮吸水后能保持它们的形状，并在给药后能完整的从皮肤中抽离。当然，这样的材料须在干燥状态下足够坚硬以刺穿表皮，并吸收体液溶胀，为药物打开扩散通道。符合以上要求的材料应是亲水性的，可在特定环境下(比如热水)，可溶于水，其后形成不溶于水的水凝胶网络。有三种方法制备水凝胶网络，通过共价键交联，通过离子相互作用，和通过形成纳米晶域作为交联点。本专利技术利用结晶方法，所选的聚合物材料包含了在水合状态下通过冷冻-解冻处理形成纳米结晶的聚乙烯醇。其中分散相的晶域尺寸在纳米到几微米之间。聚乙烯醇由聚乙酸乙烯脂进行80％以上的水解得到。制作微针贴片的聚合物材料应与蛋白兼容，最好是那些用在医学上已经被批准的药用材料或辅料。微针制作材料的另一个重要特点是其自身对所载有的药物透过。分子量在10KD的蛋白药物很难在PVA网络中扩散达到目标释放速率。在这种情况下，另外一种不形成晶域的亲水性聚合物可混合于PVA来稀释纳米晶域的密度。多糖对于这个目标是个理想的物质，因为他们一般与蛋白相容，在冷冻-解冻的处理中不形成晶体结构，并且拥有比PVA更大的溶胀率。多糖还可能改善微针的硬度，并在冷冻-解冻处理中作为低温保护剂来保护载有的蛋白。混于PVA中的多糖可从葡聚糖、淀粉、海藻酸、羧甲基纤维素钠、透明质和壳聚糖中选择。在混合的聚合物溶液太黏而不能浇注在模具里的场合，加入PVA中的多糖可采取预先交联的颗粒形式。这内部预交联的多糖颗粒将分散而非解离于PVA溶液中，使溶液为非牛顿流体。相同的浓度，非牛顿溶液比牛顿溶液粘性小，所以更容易在模具上浇注。微针贴剂的设计相转化微针贴剂设计的最重要的环节在于担载药物的部位。对于诸如蛋白或多肽这样的大分子药物，将治疗物质装载在微针阵列的针体可以极大的改善生物活性物质的透皮运输的效率和生物利用度。例如，为了达到对血糖的快本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备微针片的方法，包含如下步骤：a)在由多孔材料制成的微孔阵列模具上浇注(涂布及填充)亲水性聚合物溶液；b)在模具背面形成真空以将所述聚合物溶液吸入所述微孔中；d)对浇注的聚合物溶液进行冷冻‑解冻处理，引起凝胶化；和e)干燥已凝胶化的聚合物溶液。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.07.22 US 61/856,7671.一种制备微针片的方法，包含如下步骤：
a)在由多孔材料制成的微孔阵列模具上浇注(涂布及填充)亲水性聚
合物溶液；
b)在模具背面形成真空以将所述聚合物溶液吸入所述微孔中；
d)对浇注的聚合物溶液进行冷冻-解冻处理，引起凝胶化；和
e)干燥已凝胶化的聚合物溶液。
2.权利要求1的方法，其中在浇注前，在所述聚合物溶液中加入至少一种
生物活性药物。
3.权利要求1的方法，其中载有药物的聚合物溶液可以填充所述微孔，和
/或在所述模具的微孔阵列上形成薄层。
4.权利要求1的方法，其中模具须具有透气性，以便聚合物溶液可被模具
背面施加的真空吸入到所述微孔中。
5.权利要求1的方法，其中可以将预制的不含生物活性药物的凝胶化的聚
合物膜作为支撑板贴附在新浇注的含生物活性药物的聚合物溶液上。
6.权利要求1的方法，其中在将预制的聚合物膜放置在浇注的聚合物溶液
上之前，可先将不含生物活性药物的聚合物溶液作为粘合剂涂布在浇注的含生
物活性药物的聚合物溶液上。
7.权利要求1的方法，其中在将浇注的微针薄片/膜从模具上剥离后，进
行所述干燥过程。
8.权利要求7的方法，其中用夹具固定干燥过程中的微针薄片/膜，以防
止卷曲。...

【专利技术属性】
技术研发人员：金拓，
申请(专利权)人：金拓，
类型：发明
国别省市：上海;31