乙二半胱氨酸(EC)-药物结合物、组合物及用于组织特异性疾病显像的方法技术

包含与靶向配体结合的Ｎ↓［２］Ｓ↓［２］螯合物的化合物，其中靶向配体是疾病细胞周期靶向化合物、肿瘤血管发生靶向配体、肿瘤细胞凋亡靶向配体、疾病受体靶向配体、阿密磷定、血管他丁、单克隆抗体Ｃ２２５、单克隆抗体ＣＤ３１、单克隆抗体ＣＤ４０、卡培他滨、ＣＯＸ－２、脱氧胞苷酸、富勒烯、赫赛汀、人血清白蛋白、乳糖、促黄体生成激素、吡哆醛、喹唑啉、沙利度胺、铁传递蛋白或三甲基赖氨酸。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
I.专利
概括地说本专利技术涉及标记、放射显像、放射性免疫治疗和化学合成领域。更具体地说，它涉及一种放射性标记靶配体的策略。它进一步涉及使用这些放射性标记的配体靶向肿瘤血管发生、缺氧、细胞凋亡、疾病受体、疾病作用途径和疾病细胞周期，以及用于评价药物治疗剂在这些生物化学过程中的效应的方法。II.相关技术的描述血管发生，内皮细胞和平滑肌细胞增殖形成新血管，是转移途径的基本要素。这些血管提供了某些细胞离开原组织部位并进入循环的主要路径。对于许多疾病组织而言，血管密度可以提供潜在或存活的转移的预后指示物，因为高血管化的肿瘤比血管化不充分的组织具有较高的转移发生率(Bertolini等，1999；Cao，1999；Smith等，2000)。通过使用抗血管生成剂阻断血管发生和肿瘤发展也许是可行的。目前，处于临床试验阶段的抗血管生成剂包括天然的血管发生抑制剂(例如血管他丁、内皮他丁、血小板因子-4)，(Jiang等，2001；Dhanabal等，1999；Moulton等，1999；Jouan等，1999)特异性的内皮细胞生长抑制剂(例如TNP-470、沙利度胺、白细胞介素-12)，(Logothetis等，2001；Moreira等，1999；Duda等，2000)中和血管生成肽的药剂(例如成纤维细胞生长因子或血管内皮生长因子的抗体、苏拉明及其类似物、tecogalan)(Bocci等，1999；Sakamoto等，1995)或它们的受体，(Pedram等，2001)干扰血管基底膜和细胞外基质的药剂(例如金属蛋白酶抑制剂、抑制血管的(angiostatic)甾类化合物)，(Lozonschi等，1999；Maekawa等，1999；Banerjeei等，2000)抗粘着分子，(Liao等，2000)抗体如抗整联蛋白αvβ3，(Yeh等，2001)以及其它通过多种不同作用机理调节血管发生的药物(Gasparini1999)。例如许多恶性肿瘤是血管发生依赖性的。若干实验研究表明原发肿瘤生长、侵入和转移需要新生血管形成(Sion-Vardy等，2001；Guang-Wu等、2000；Xiangming等，1998)。与肿瘤相关的血管发生是一种受正性和负性可溶性因子支配的复杂的、多级过程。血管生成表型的获得是肿瘤发展的通常途径，并且活性血管发生与导致肿瘤发展的分子机制有关(Ugurel等，2001)。例如，血管内皮生长因子(VEGF)是一种有丝分裂素，成形素，内皮细胞的化学引诱物和在体内是有力的血管穿透性介质(Szus等，2000)。白细胞介素-8(IL-8)是一种嗜中性白细胞的化学引诱剂并且是有效的生成血管因子(Petzelbauer等，1995)。碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)在几种人癌症中与肿瘤发生和转移有关(Smith等，1999)。对化疗的癌症患者已经测定了血管生成因子表达的预测值(例如VEGF、bFGF、微血管密度、IL-8、MMP-2和MMP-9)。这些因子调节转移和血管发生并且可以预测个体癌症患者转移的可能性(Slaton等，2001)。在程序性细胞死亡中细胞凋亡缺陷在肿瘤发病机理中起重要作用。这些缺陷允许肿瘤细胞超过它们的正常预期寿命而生存，并且不再需要外源性存活因子。当肿瘤质量膨胀时细胞凋亡缺陷还保护其免受缺氧和氧化应激。它们还使细胞增殖失控的遗传变化累积，结果是在肿瘤发展过程中干扰分化、血管发生，细胞运动性和侵入性增加(Reed，1999)。事实上，细胞凋亡缺陷被认为是一种原癌基因激活的重要补体，因为许多驱动细胞分裂丧失调节的癌基因蛋白质还触发细胞凋亡(Green和Evan，2002)。类似地，DNA修复和染色体分离缺陷通常触发细胞自杀作为对于根除(readicating)遗传不稳定的细胞的防卫机制。因此，细胞凋亡缺陷允许遗传不稳定的细胞继续生存，为进行性的侵蚀性克隆的选择提供了机会(Ionov等，2000)。细胞凋亡缺陷还通过允许上皮细胞在悬挂而不附着于细胞外基质的状态下继续生存而促进转移(Frisch和Screaton，2001)。它们还促进对免疫系统的抵抗，因为许多用于攻击肿瘤的武器包括溶细胞的T细胞(CTL)和自然杀伤细胞(NK)、依赖细胞凋亡机器的完整(Tschopp等，1999)。最后，在细胞凋亡中与癌症相关的缺陷在化学抗性和辐射抗性中起作用，升高了细胞死亡的阈值从而杀死肿瘤需要较高的剂量(Makin和Hickman，2000)。因此，缺陷的细胞凋亡调节是癌症生物学的的基本方面。就通过非外科的方法成功根除癌细胞而论，所有途径最终归结于血管发生和细胞凋亡。目前临床使用的所有的细胞毒性抗癌药基本上都阻断血管发生和诱导恶性细胞的细胞凋亡。尽管结合微管的药物、DNA损伤物质、和核苷是治疗癌症中的重要武器，但新类的靶向治疗可能不久会出现。这些新类的靶向治疗可能会不久出现，这是建立以下基础之上的来自对血管发生和细胞凋亡现象基础分子机制更深刻了解的策略已经出现(Reed，2003)。虽然血管生成因子和细胞凋亡因子反映了血管发生和细胞凋亡状态，但这些物质可能不能充分反映肿瘤的治疗反应。目前，评估肿瘤内血管发生和细胞凋亡的方法依赖对在新生血管形成的区域内微血管密度的计数和用FACS技术对锚定蛋白的观察。在组织活检之后，进行组织样品的免疫组织化学。两种技术都是侵入性的并不能重复地进行。闪烁肿瘤显像的改进被更多肿瘤特异放射性药物的开发确定。由于肿瘤特异性更强，放射性标记的配体和放射性标记的抗体已经开辟了肿瘤闪烁检测的新纪元并且经历了广泛的临床前研发和评价(Mathias等，1996，1997a，1997b)。放射性核素显像方式(正电子发射断层成像，PET；单光子发射计算机断层照相，SPECT)是映射放射性核素标记的放射性示踪剂的位置和浓度的诊断性截面显像技术。虽然CT和MRI能提供相当多的关于肿瘤的位置和程度的解剖学信息，但这些显像方式还不能区分侵入性损害与水肿、放射坏死、分级(grading)或神经胶质增生。PET和SPECT可通过测量代谢活性而用于定位和表征肿瘤。FMISO已经用于诊断头部和颈部肿瘤、心肌梗塞、炎症、以及脑缺血(Martin等1992；Yeh等1994；Yeh等1996；Liu等1994)。肿瘤与正常组织的摄取之比用作评价肿瘤缺氧的基线(Yet等1996)。虽然利用FDG进行肿瘤代谢显像被清楚地证实，但将分子成像剂引进临床实践还依赖其它因素如容易获取和同位素成本等。氟去氧葡萄糖(FDG)已经用于诊断肿瘤、心肌梗塞、和神经系统疾病。此外，PET放射合成必须迅速，因为正电子同位素的半衰期短。18F化学过程是复杂的并且不能在异类分子中重现。已经利用氮和硫螯合物以99mTc标记了几种化合物(Blondeau等，1967；Davison等，1980)。已知双氨基乙硫醇四齿配体，也称作二氨基二硫醇(diaminodithol)化合物，在氧代锝基团与两个硫醇硫原子和两个胺氮原子有效结合的基础上形成很稳定的Tc(V)0络合物。用99mTc-2-吡咯硫酮(pyrrolthiones)标记的2-pyrrolthiones的放射性金属络合物已经开发用作显像和治疗用的放射性药物(WO01本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：D·J·杨，DF·于，吴昌锡，J·L·小布里彦特，
申请(专利权)人：得克萨斯大学体系董事会，细胞>点有限责任公司，
类型：发明
国别省市：