一种多功能复合微球的制备方法技术

本发明专利技术提供的是一种多功能复合微球的制备方法。通过引入天然高分子，采用溶剂热法同步合成功能化磁性纳米粒子和碳量子点，在磁性纳米粒子表面包裹金属-有机骨架材料，根据表面多孔结构及电荷性差异，通过静电吸附和物理吸附作用成功的连接了荧光碳量子点。本发明专利技术的克服了磁性纳米粒子对碳量子点荧光淬灭效应，提高了材料的比表面积，还赋予材料pH响应性能。这种多功能一体化的复合材料可应用于催化、吸附以及医学中的免疫检测、靶向治疗、细胞分离等领域。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及的是一种载药微球材料的制备方法，具体涉及一种磁-光-pH响应-高比表面积多功能复合微球载体材料的制备方法。
技术介绍
1、制备具有高载药量、荧光示踪和特异靶向给药的多功能材料的重要性。癌症在全球范围内的危害正不断加剧，严重的威胁着人类的身体健康。现阶段临床中使用最多的癌症治疗方法是手术及传统的化学疗法。化学疗法主要通过全身给药方式治疗癌症，即药物通过给药部位进入血液循环，由循环系统运送至各脏器组织。但是，大部分抗肿瘤药物的水溶性和稳定性较差，造成药物的生物利用度低，几乎所有常用的高效抗癌药物都具有较大的毒性，在癌症治疗过程中不能够有效地区别肿瘤细胞和正常细胞，会杀死非作用部位的正常细胞从而产生很强的毒副作用；同时，又无法对药物进行监测和定位，在药物的分布过程中，机体代谢了大量的药物，降低了药物的生物利用度；又因在病理状态下，细胞内和细胞外环境之间的pH梯度的变化导致肿瘤的特殊微环境，与循环系统的pH＝7.4相比，实体瘤内明显偏酸性，而利用这种肿瘤特异性，将pH响应材料应用于肿瘤微环境所引起的特异靶向功能，会达到pH响应药物可控释放的目的，不仅可以降低药物对正常细胞组织的毒副作用，还可以增加肿瘤部位的药物浓度，尤其是与其他特异靶向功能相结合，可以产生协同效应，极大程度的增加药物稳定性，缓减药物降解，在肿瘤部位促进细胞内吞和细胞内传递，实现药物大量释放。因此，为了保证特异性、高效的杀死肿瘤细胞，同时又能够最少程度的损伤正常的组织器官，开展具有高载药量、荧光示踪和特异靶向给药的多功能抗癌药物载体的研究对于癌症的治疗具有极其重要的意义。为了有效治疗癌症，多功能载体材料的设计显得尤为重要，尤其在保证一定载药量和良好生物安全性的同时，扩展载体材料的功能性，将具有荧光性、磁响应性、pH响应性等功能的材料整合于一个载体体系中，使单一的载体材料实现功能多样化，从而实现荧光成像检测、药物可控输送以及癌症治疗同步进行。2、现有技术组合难以制备具有高载药量、荧光示踪和特异靶向给药的多功能材料磁性材料与荧光材料的结合通常因晶格不匹配，或尺寸分布难以调控、制备工艺重复性较差，尤其是磁性纳米粒子因光吸收和电子转移对荧光材料的荧光猝灭效应较为严重，这些都导致了磁性材料与荧光材料的结合困难。pH响应性材料与磁性纳米颗粒之间，若内包裹磁性纳米粒子会降低材料的磁响应性，若外负载磁性纳米粒子会减弱材料本身的pH响应性，导致了二者之间结合形式的选取比较困难；载药量与pH响应载体材料之间也很难达成一致，目前用于pH响应性药物载体材料一般为具有特殊化学键的高分子材料，主要通过在酸性条件下，控制与药物分子形成化学键的断裂来达到所需的pH响应性，若想保证其他功能性的同时，内包覆会占据药物空间，外负载因其比表面积通常较小，都会导致材料的载药量降低；若将四者相结合难上加难，不仅需要克服彼此之间的结合障碍，还需要考虑多种功能材料复合后的形貌、粒径和分散性控制，以及材料水溶性和生物安全性的保障，防止出现毛细管栓塞，全身有效治疗药物浓度差异较大等问题限制了材料的临床医用效果。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种集磁、光、pH响应和高比表面积等多功能于一体的多功能复合微球的制备方法。本专利技术的目的是这样实现的：步骤一：同步合成功能化-Fe3O4微球基底和碳量子点，将1～2g六水合三氯化铁溶于50～100mL乙二醇中，溶解完全后，加入3.5～4.5g乙酸铵并搅拌均匀，加入天然高分子聚合物，再次搅拌均匀转移至水热反应釜中，180～220℃反应10～14小时后，自然冷却降至室温；离心分别取上层清液A和下层沉淀B；上层清液A透析纯化，冷冻干燥48h得到功能化小颗粒的碳量子点，将其分散于乙醇中，配置为浓度为30～50mg/L溶液C，4℃下储存备用；下层沉淀B分别用去离子水和无水乙醇各清洗3次，60℃真空干燥8～12小时，制得功能化的磁性微球D；步骤二：合成MOFs包覆功能化-Fe3O4核壳结构微球，将50～150mg功能化的磁性微球D超声分散于适当溶剂中，分别加入按照摩尔比为1:0.5～2金属盐和有机配体，功能化的磁性微球D与有机配体的用量比为50～150mg：2～10mmol，油浴60～160℃下反应20～40分钟，所得产物利用外加磁铁所产生的磁场分离，分别用无水乙醇和溶剂多次清洗，去除残留的反应前驱体，然后在120～150℃下真空干燥12小时，制得磁性金属有机骨架复合材料Fe3O4MOFs；步骤三：合成Fe3O4MOFsCDs核壳结构微球，将50～150mg步骤二所得的Fe3O4MOFs分散于25～100mL溶液C中，置于恒温振荡器中振荡12～48h，所得产物利用外加磁铁所产生的磁场分离，并用乙醇溶液清洗3次，60℃真空干燥12小时，即得到多功能复合微球材料。本专利技术还可以包括：1、所述的天然高分子聚合物为壳聚糖或羧甲基纤维素钠或羧酸纤维素或羧甲基纤维素钾或羧甲基纤维素钠钾。2、金属盐为硝酸锌。3、所述的有机配体为间苯二甲酸、对苯二甲酸或均三苯甲酸。4、所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。5、天然高分子聚合物和六水合三氯化铁的质量比为1:2。本专利技术提供了一种磁-光-pH响应-高比表面积多功能复合微球的合成方法。本专利技术的多功能载体材料，以天然高分子聚合物为稳定剂，采用溶剂热法同步合成功能化磁性粒子和碳量子点，以磁性粒子Fe3O4为核，金属有机骨架复合材料(MOFs)为壳层材料，以碳量子点(CDs)为荧光材料，通过原位包覆法成功制备了磁性Fe3O4MOFsCDs复合材料。本专利技术的克服了磁性纳米粒子对碳量子点荧光淬灭效应，提高了材料的比表面积，还赋予材料pH响应性能。所得的多功能一体化的复合材料可应用于催化、吸附以及医学中的免疫检测、靶向治疗、细胞分离等领域。本专利技术的特点及有益效果主要体现在：1、本专利技术采用溶剂热法制得的磁性微球，合成过程中加入天然高分子聚合物，同步合成功能化磁性微球和碳量子点。此方法分散性较好，便于下一步包覆，且只有在高温高压条件下，碳源可以快速的热解合成出碳量子点，同时乙二醇为还原剂，乙酸铵为碱源和致孔剂都是必不可少的，随着乙酸铵的热解，逐渐释放出氨气泡，未加入天然高分子时，最终会形成表面光滑的空心磁性微球，而引入组织相容性良好的天然高分子不仅可以作为稳定剂，抑制磁性纳米粒子的团聚，排除氨气泡使磁性纳米粒子自组装为表面粗糙的纳米粒子团簇，保证磁性纳米颗粒的超顺磁性，为将来的双模成像提供理论基础；还本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多功能复合微球的制备方法，其特征是：步骤一：同步合成功能化‑Fe3O4微球基底和碳量子点，将1～2g六水合三氯化铁溶于50～100mL乙二醇中，溶解完全后，加入3.5～4.5g乙酸铵并搅拌均匀，加入天然高分子聚合物，再次搅拌均匀转移至水热反应釜中，180～220℃水热反应10～14小时后，自然冷却降至室温；离心分别取上层清液A和下层沉淀B；上层清液A透析纯化，冷冻干燥48h得到功能化小颗粒的碳量子点，将其分散于乙醇中，配置为浓度为30～50mg/L溶液C，4℃下储存备用；下层沉淀B分别用去离子水和无水乙醇各清洗3次，60℃真空干燥8～12小时，制得功能化的磁性微球D；步骤二：合成MOFs包覆功能化‑Fe3O4核壳结构微球，将50～150mg功能化的磁性微球D超声分散于适当溶剂中，分别加入按照摩尔比为1:0.5～2金属盐和有机配体，功能化的磁性微球D与有机配体的用量比为50～150mg：2～10mmol，油浴60～160℃下反应20～40分钟，所得产物利用外加磁铁所产生的磁场分离，分别用无水乙醇和溶剂多次清洗，去除残留的反应前驱体，然后在120～150℃下真空干燥12小时，制得磁性金属有机骨架复合材料Fe3O4@MOFs；步骤三：合成Fe3O4@MOFs@CDs核壳结构微球，将50～150mg步骤二所得的Fe3O4@MOFs分散于25～100mL溶液C中，置于恒温振荡器中振荡12～48h，所得产物利用外加磁铁所产生的磁场分离，并用乙醇溶液清洗3次，60℃真空干燥12小时，即得到多功能复合微球材料。...

【技术特征摘要】
1.一种多功能复合微球的制备方法，其特征是：
步骤一：同步合成功能化-Fe3O4微球基底和碳量子点，
将1～2g六水合三氯化铁溶于50～100mL乙二醇中，溶解完全后，加入3.5～4.5g乙
酸铵并搅拌均匀，加入天然高分子聚合物，再次搅拌均匀转移至水热反应釜中，180～220℃
水热反应10～14小时后，自然冷却降至室温；离心分别取上层清液A和下层沉淀B；上层清
液A透析纯化，冷冻干燥48h得到功能化小颗粒的碳量子点，将其分散于乙醇中，配置为浓
度为30～50mg/L溶液C，4℃下储存备用；下层沉淀B分别用去离子水和无水乙醇各清洗3
次，60℃真空干燥8～12小时，制得功能化的磁性微球D；
步骤二：合成MOFs包覆功能化-Fe3O4核壳结构微球，
将50～150mg功能化的磁性微球D超声分散于适当溶剂中，分别加入按照摩尔比为
1:0.5～2金属盐和有机配体，功能化的磁性微球D与有机配体的用量比为50～150mg：2～
10mmol，油浴60～160℃下反应20～40分钟，所得产物利用外加磁铁所产生的磁场分离，
分别用无水乙醇和溶剂多次清洗，去除残...

【专利技术属性】
技术研发人员：李茹民，郭雪洁，刘琦，王君，刘婧媛，张宏森，李占双，刘连河，
申请(专利权)人：哈尔滨工程大学，
类型：发明
国别省市：黑龙江;23