药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及如本文所述和定义的通式(I)的取代的三唑并吡啶化合物的药物组合物、制备所述组合物的方法和所述组合物用于治疗或预防疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及如本文所述和定义的通式(I)的取代的三唑并吡啶化合物的药物组合物、制备所述组合物的方法和所述组合物用于治疗或预防疾病的用途。专利技术背景本专利技术涉及含有抑制Mps-1(单极纺锤体1)激酶(也称为酪氨酸苏氨酸激酶，TTK)的化合物的药物组合物。Mps-1是双特异性Ser/Thr激酶，其在有丝分裂检验点(也称为纺锤体检验点、纺锤体组装检验点)的活化中起重要作用，由此确保有丝分裂过程中染色体适当地分离[AbrieuA等人，Cell，2001，106，83-93]。每一个分裂细胞必须确保将已复制的染色体等分至两个子代细胞中。进入有丝分裂后，染色体在它们的着丝点处结合至纺锤体的微管。有丝分裂检验点是一种只要存在未结合的着丝点就处于活化状态的监督机制，并预防有丝分裂细胞进入分裂后期并且由此使未结合的染色体完成细胞分裂[SuijkerbuijkSJ和KopsGJ，BiochemicaetBiophysicaActa，2008，1786，24-31；MusacchioA和SalmonED，NatRevMolCellBiol.，2007，8，379-93]。一旦所有的着丝点以正确的双向即两极方式与有丝分裂纺锤体结合，即可通过检验点，细胞进入分裂后期并且进行整个有丝分裂。有丝分裂检验点由多种必需蛋白质的复杂网络组成，包括MAD(有丝分裂阻滞缺陷蛋白，MAD1-3)和Bub(苯并咪唑出芽抑制解除同源物，Bub1-3)家族成员、动力蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其他组分，其中许多在增殖细胞(例如癌细胞)和组织中过度表达[YuanB等人，ClinicalCancerResearch，2006，12，405-10]。已通过shRNA-沉默、化学遗传学以及Mps-1激酶的化学抑制剂证明了Mps-1激酶活性在有丝分裂检验点信号转导中的重要作用[JellumaN等人，PLosONE，2008，3，e2415；JonesMH等人，CurrentBiology，2005，15，160-65；DorerRK等人，CurrentBiology，2005，15，1070-76；SchmidtM等人，EMBOReports，2005，6，866-72]。有充足的证据将减少的但是不完全的有丝分裂检验点功能与非整倍性和肿瘤发生联系起来[WeaverBA和ClevelandDW，CancerResearch，2007，67，10103-5；KingRW，BiochimicaetBiophysicaActa，2008，1786，4-14]。相反，已确认对有丝分裂检验点的完全抑制会导致严重的染色体错误分离并且在肿瘤细胞中诱导凋亡[KopsGJ等人，NatureReviewsCancer，2005，5，773-85；SchmidtM和MedemaRH，CellCycle，2006，5，159-63；SchmidtM和BastiansH，DrugResistanceUpdates，2007，10，162-81]。因此，通过对Mps-1激酶或有丝分裂检验点的其他组分的药理学抑制取消有丝分裂检验点代表了治疗下列病症的新方法：增殖性病症包括实体肿瘤诸如癌症和肉瘤以及白血病和淋巴系统恶性肿瘤或者与不受控制的细胞增殖相关的其他病症。WO2011/064328、WO2011/063907、WO2011/063908和WO2013/087579A1涉及[1,2,4]-三唑并-[1,5-a]-吡啶及其用于抑制Mps-1激酶的用途。优选的给药途径是通过口腔。该途径提供给药的最大舒适性和便利性。口服给药后获得的生物利用度是药物的口服剂型的潜在有效性的量度。口服施用后的生物利用度取决于几个因素，诸如活性物质在水性介质中的溶解度、剂量强度、剂型的溶出、整个胃肠道的吸收和首过效应。因此，期望用于口服施用的含有Mps-1抑制剂的固体药物组合物，其导致在哺乳动物中改善的溶出、吸收和暴露、改善的患者间可变性和全面改善的临床功效。专利技术概述现已发现，本专利技术满足改善的功效、代谢稳定性、溶出、优良的吸收和增加的生物利用度的目标和其他需求(其对于本领域技术人员来说是显而易见的)，其在下面详细描述。在第一方面，本专利技术提供一种药物组合物，其包含：a)通式(I)的化合物A：其中：R1表示其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；R2表示其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；R3表示氢原子；R4表示氢原子；R5表示氢原子；R5a表示选自下列的基团：C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷基-；R5b表示选自下列的基团：-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)OR8、R7-S(=O)2-；R6表示基团；其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；其中所述基团任选地被卤素原子或甲基-基团相同或不同地取代一次或多次；R7表示C1-C3-烷基-或环丙基-基团；R8表示氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被卤素原子取代一次或多次；或R7和R8与它们所连接的分子片段一起表示4-至6-元杂环，所述杂环任选地被卤素原子、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团相同或不同地取代一次或多次；R9表示选自下列的基团：C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(H)R8；-N(R7)R8、N(H)(R8)-C1-C3-烷基-、N(R7)(R8)-C1-C3-烷基-；或其盐、水合物或溶剂合物；和b)基质B，所述基质B由以下组成i.70重量%至100重量%的具有100至800的平均分子量的聚乙二醇；ii.0重量%至30重量%的聚乙烯吡咯烷酮；和iii.0重量%至10重量%的水；和iv.0重量%至5重量%的一种或多种药学上可接受的赋形剂；其中以无溶剂基(solvent-freebase)计算的化合物A与基质B的重量比小于20：80。在第二个方面，本专利技术提供一种药物组合物，其包含：a)上述通式(I)的化合物A或其盐、水合物或溶剂合物；和b)基质B，所述基质B由以下组成i.40重量%至60重量%的聚乙烯吡咯烷酮ii.40重量%至60重量%的交联羧甲基纤维素钠；和iii.0重量%至5重量%的一种或多种药学上可接受的赋形剂；其中以无溶剂基计算的化合物A与基质B的重量比小于20：80。在第三个方面，本专利技术提供一种药物组合物，其包含：a)上述通式(I)的化合物A或其盐、水合物或溶剂合物；和b)基质B，所述基质B由以下组成i.95重量%至100重量%的具有4000至8000的平均分子量的聚乙二醇；和ii.0重量%至5重量%的一种或多种药学上本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包含：a) 通式(I)的化合物A：其中：R1 表示其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；R2  表示其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；R3  表示氢原子；R4  表示氢原子；R5  表示氢原子；R5a 表示选自下列的基团：C1‑C4‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C4‑烷氧基‑、C1‑C4‑烷基；R5b 表示选自下列的基团：‑C(=O)N(H)R8、‑C(=O)NR8R7、‑N(R7)C(=O)OR8、R7‑S(=O)2‑；R6  表示基团；其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；其中所述基团任选地被卤素原子或甲基‑基团相同或不同地取代一次或多次；R7  表示C1‑C3‑烷基‑或环丙基‑基团；R8  表示氢原子或C1‑C6‑烷基‑或C3‑C6‑环烷基‑基团；其中所述C1‑C6‑烷基‑或C3‑C6‑环烷基‑基团任选地被卤素原子取代一次或多次；或R7和R8与它们所连接的分子片段一起表示4‑至6‑元杂环，所述杂环任选地被卤素原子、C1‑C3‑烷基‑、卤代‑C1‑C3‑烷基‑或C1‑C3‑烷氧基‑基团相同或不同地取代一次或多次；R9  表示选自下列的基团：C1‑C3‑烷基‑、羟基‑C1‑C3‑烷基‑、‑N(H)R8；‑N(R7)R8、N(H)(R8)‑C1‑C3‑烷基‑、N(R7)(R8)‑C1‑C3‑烷基‑；或其盐、水合物或溶剂合物；和b1) 基质B1，所述基质B1由以下组成　i. 70%至100重量%的具有100至800的平均分子量的聚乙二醇；　ii. 0重量%至30重量%的聚乙烯吡咯烷酮；和　iii. 0重量%至10重量%的水；和　iv. 0重量%至5重量%的一种或多种药学上可接受的赋形剂；其中以无溶剂基计算的化合物A与基质B1的重量比小于20：80；或b2) 基质B2，所述基质B2由以下组成　iv. 40重量%至60重量%的聚乙烯吡咯烷酮　v. 40重量%至60重量%的交联羧甲基纤维素钠；和　vi. 0重量%至5重量%的一种或多种药学上可接受的赋形剂；其中以无溶剂基计算的化合物A与基质B2的重量比小于20：80；或b3) 基质B3，所述基质B3由以下组成　iii. 95重量%至100重量%的具有4000至8000的平均分子量的聚乙二醇；和　iv. 0重量%至5重量%的一种或多种药学上可接受的赋形剂；其中以无溶剂基计算的化合物A与基质B3的重量比小于30：70。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.06.06 EP 13170754.91.一种药物组合物，其包含：
a)通式(I)的化合物A：
其中：
R1表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
R2表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
R3表示氢原子；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子；
R5a表示选自下列的基团：C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷基；
R5b表示选自下列的基团：
-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)OR8、R7-S(=O)2-；
R6表示
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
其中所述基团任选地被卤素原子或甲基-基团相同或不同地取代一次或多次；
R7表示C1-C3-烷基-或环丙基-基团；
R8表示氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被卤素原子取代一次或多次；
或
R7和R8与它们所连接的分子片段一起表示4-至6-元杂环，所述杂环任选地被卤素原子、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团相同或不同地取代一次或多次；
R9表示选自下列的基团：C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(H)R8；-N(R7)R8、N(H)(R8)-C1-C3-烷基-、N(R7)(R8)-C1-C3-烷基-；
或其盐、水合物或溶剂合物；
和
b1)基质B1，所述基质B1由以下组成
i.70%至100重量%的具有100至800的平均分子量的聚乙二醇；
ii.0重量%至30重量%的聚乙烯吡咯烷酮；和
iii.0重量%至10重量%的水；和
iv.0重量%至5重量%的一种或多种药学上可接受的赋形剂；
其中以无溶剂基计算的化合物A与基质B1的重量比小于20：80；
或
b2)基质B2，所述基质B2由以下组成
iv.40重量%至60重量%的聚乙烯吡咯烷酮
v.40重量%至60重量%的交联羧甲基纤维素钠；和
vi.0重量%至5重量%的一种或多种药学上可接受的赋形剂；
其中以无溶剂基计算的化合物A与基质B2的重量比小于20：80；
或
b3)基质B3，所述基质B3由以下组成
iii.95重量%至100重量%的具有4000至8000的平均分子量的聚乙二醇；和
iv.0重量%至5重量%的一种或多种药学上可接受的赋形剂；
其中以无溶剂基计算的化合物A与基质B3的重量比小于30：70。
2.根据权利要求1的药物组合物，其包含基质B1；其中所述基质B1由以下组成
iii.80重量%至95重量%的聚乙二醇；
iv...

【专利技术属性】
技术研发人员：V舒尔策，M布吕宁，D施特基特，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE