一种由邻卤苯甲酸甲酯与末端炔烃制备异香豆素类化合物的方法技术

本发明专利技术提供了一种由邻卤苯甲酸甲酯与末端炔烃合成异香豆素类化合物的方法。该方法在氮气氛围下进行，使用铜催化剂、碱试剂，直接以邻卤苯甲酸甲酯和末端炔烃化合物为原料来合成异香豆素类化合物。该方法使用廉价易得的原料和铜催化剂，不使用配体、酸、过氧化物、微波辐射等特殊反应条件，底物不需要预官能团化，反应条件温和，操作简单，产物的选择性和产率都很高，在医药上具有潜在的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成及医药领域，具体涉及一种由邻卤苯甲酸甲酯与末端炔烃制备异香豆素类化合物的方法。
技术介绍
异香豆素是苯并六元内酯化合物，它是一类在自然界中广泛存在的天然内酯类化合物，该类化合物的衍生物具有抗菌、抗过敏、抗HIV和抗肿瘤等多种药理活性。例如，3-苯基异香豆素能有效地对抗宫部旋孢腔菌(Cochliobolusmiyabeanus)、船运链格孢(Alternariamaritima)、芨芨草镰刀菌(Fusariumsplendens)和玉米赤霉(Giberellazeae)等多种真菌的生长繁殖；3-(4-羟基苯基)异香豆素对芨芨草镰刀菌(Fusariumsplendens)的抑制作用比较强；异香豆素NM-3能够抵抗人多发性骨髓瘤细胞。异香豆素类化合物不仅具有优良的生物活性还具有多变的化学结构，是有机合成与药物化学研究的热点之一，关于这类化合物合成路线的探索也在不断地深入。目前，已有大量的文献经报道了异香豆素类化合物的合成方法。传统的方法是通过邻炔基苯甲酸衍生物的亲电环化获得，然而，获得邻炔基苯甲酸衍生物需要使用昂贵的钯催化剂和过量的炔烃，且产率不高。近二十年来发展了新的合成方法，如1994年报道的钯催化邻碘苄基烷基酮或α-(邻卤芳基)-取代酮类化合物的羰基化反应，2008年报道了微波参与的高邻苯二甲酸与酰氯或酯类的反应，2011年YounSW报道了NHC催化2-炔基苯甲醛的氧化环合反应，2012年XiCJ等人报道了以2-卤代苯甲酸及其衍生物与1,3-二酮为底物经铜催化合成异香豆素的方法。最近，AidhenIS等人报道了由2-(溴甲基)苯甲酸甲酯两步合成3-芳基取代的异香豆素化合物，但这些反应多为多步反应，产物的选择性低，或者底物需要预先官能团化，且反应条件苛刻。【参考文献：NapolitanoE.Org.Prep.Proced.Int.1997,29,631-664；SubramanianV,BatchuVR,BarangeD,PalM.J.Org.Chem.2005,70,4778-4783；KawanoT,AgataN,KharbandaS.CancerChemoth.Pharm.2007,59,329-335；PalS,ChatareV,PalM.Curr.Org.Chem.2011,15,782-800；GeZY,FeiXD,TangT,ZhuYM,ShenJK.J.Org.Chem.2012,77,5736-5743；FeiXD,GeZY,TangT,ZhuYM,ShenJK.J.Org.Chem.2012,77,10321-10328；SudarshanK,MannaMK,AidhenIS.Eur.J.Org.Chem.2015,1797-1803.】针对上述方法的不足，开发以廉价易得的铜为催化剂，直接使用邻卤苯甲酸甲酯与末端炔烃为原料，反应条件温和，产率较高，操作简单,适用范围广的合成新途径,在医药上具有潜在的应用价值。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一种在氮气氛围下，使用铜催化剂、碱试剂，以邻卤苯甲酸甲酯和末端炔烃化合物为原料，高转化率和高产率地合成异香豆素类化合物的方法。本专利技术的专利技术目的是通过如下技术方案实现的：一种结构式为的异香豆素类化合物的制备方法，包含以下步骤：取邻卤苯甲酸甲酯化合物、末端炔烃化合物、铜催化剂、碱试剂、溶剂置于反应容器中，混合；在氮气氛围下，于反应温度为80～120℃下，持续搅拌反应15～30h，反应结束后冷却至室温，用饱和氯化铵溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物。所述通式I中，R1是H、F、CH3；R2是芳基、脂肪基。上述合成方法中，所述的铜催化剂是选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、溴化铜中的至少一种。上述合成方法中，所述的碱试剂是氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的至少一种。上述合成方法中，所述的邻卤苯甲酸甲酯化合物选自邻溴苯甲酸甲酯、邻碘苯甲酸甲酯、2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯、2-溴-4-氟苯甲酸甲酯。上述合成方法中，所述的末端炔烃化合物选自苯乙炔、2-乙炔基甲苯、对叔丁基苯基乙炔、4-乙炔基苯胺、4-乙炔基苯甲醚、4-氟苯乙炔、1-乙炔基萘、1-辛炔、3,3-二甲-1-丁炔、环己基乙炔、3-环己基-1-丙炔、5-苯基-1-戊炔。上述合成方法中，所述反应过程中所用溶剂选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、二甲基亚砜中的至少一种。上述合成方法中，所述铜催化剂、碱试剂、末端炔烃化合物与邻卤苯甲酸甲酯化合物之间的摩尔比为[0.05～0.2]:[1.0～3.0]：1：[1.0～1.5]。反应温度为80～120℃，反应时间为15～30h。上述合成方法中，所述萃取步骤中的有机溶剂是乙酸乙酯、三氯甲烷或二氯甲烷中的至少一种。根据实验结果，本专利技术所提供了一种直接由邻卤苯甲酸甲酯与末端炔烃一步制备异香豆素类化合物的方法。该方法具有铜催化剂和原料廉价易得、所用末端炔烃种类多、所得目标产物易分离、产率高、反应操作简单、适用性广等特点。该方法解决了其他合成方法中所存在的低产率、低选择性，操作复杂、贵重催化剂掺入等问题。【附图简要说明】图1为由邻卤苯甲酸甲酯与末端炔烃合成异香豆素类化合物的反应式。【具体实施方式】下面结合本专利技术的合成例对本专利技术所述的合成方法作进一步说明，需要说明的是，实施例并不构成对本专利技术要求保护范围的限制。如图1所示，本专利技术提供的由邻卤苯甲酸甲酯与末端炔烃合成异香豆素类化合物的合成步骤为：将邻卤苯甲酸甲酯试剂(摩尔比100～150％基于末端炔烃试剂)、末端炔烃试剂、铜催化剂(摩尔比5～20％基于末端炔烃试剂)、碱试剂(摩尔比100～300％基于末端炔烃试剂)、有机溶剂置于反应容器中，混合；在氮气氛围下，于反应温度为80～120℃下，持续搅拌反应15～30h，反应结束后冷却至室温，用饱和氯化铵溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得异香豆素类化合物。合成例13-苯基异香豆素的合成在反应器中加入0.22mmol邻溴苯甲酸甲酯，0.20mmol苯乙炔，0.02mmol碘化亚铜，0.40mmol氢氧化钠，1.0mL乙腈溶剂。在氮气氛围下，加热到100℃，持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由邻卤苯甲酸甲酯与末端炔烃合成异香豆素类化合物的方法，包含下述步骤：取邻卤苯甲酸甲酯化合物、末端炔烃化合物、铜催化剂、碱试剂、溶剂置于反应容器中，混合；在氮气氛围下，于反应温度为80～120℃下，持续搅拌反应20～30h，反应结束后冷却至室温，用饱和氯化铵溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得异香豆素类化合物。具有以下结构式：所述通式I中，R1是H、F、CH3；R2是芳基、脂肪基。

【技术特征摘要】
1.一种由邻卤苯甲酸甲酯与末端炔烃合成异香豆素类化合物的方法，包含下
述步骤：
取邻卤苯甲酸甲酯化合物、末端炔烃化合物、铜催化剂、碱试剂、溶剂置
于反应容器中，混合；在氮气氛围下，于反应温度为80～120℃下，持续
搅拌反应20～30h，反应结束后冷却至室温，用饱和氯化铵溶液洗涤，然
后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，
即得异香豆素类化合物。具有以下结构式：
所述通式I中，R1是H、F、CH3；R2是芳基、脂肪基。
2.根据权利要求1所述的由邻卤苯甲酸甲酯与末端炔烃合成异香豆素类化合
物的方法，其特征在于，所述的铜催化剂是选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯
化亚铜、溴化铜中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的由邻卤苯甲酸甲酯与末端炔烃合成异香豆素类化合
物的方法，其特征在于，所述的碱试剂是氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、
叔丁醇钾中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的由邻卤苯甲酸甲酯与末端炔烃合成异香豆素类化合
物的方法，其特征在于，所述的邻卤苯甲酸甲酯化合物选自邻溴苯甲酸甲
酯、邻碘苯甲酸甲酯、2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯、2-溴-4-氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：周永波，孙梦丽，苏乐斌，董建玉，刘龙，尹双凤，韩立彪，
申请(专利权)人：湖南大学，
类型：发明
国别省市：湖南;43