核定位蛋白1（Nulp1）在治疗心肌肥厚中的功能及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种核定位蛋白1（Nulp1）在治疗心肌肥厚中的功能及应用，属于基因的功能与应用领域。本发明专利技术确定了Nulp1的表达与心肌肥厚之间的相互关系，研究结果表明在发生心肌肥厚的模型中，Nulp1的表达和正常组相比显著降低；抑制Nulp1表达显著促进了心肌肥厚、纤维化，恶化心功能，促进Nulp1过表达则显著抑制了心肌肥厚、纤维化，保护心功能。因此，Nulp1可作为靶基因，用于筛选保护心脏功能、抗心脏纤维化和/或预防、缓解和/或治疗心肌肥厚的药物，用于制备保护心脏功能、抗心肌肥厚和/或预防、缓解和/或治疗心肌肥厚的药物，为心肌肥厚的治疗提供了一条有效的新途径。

【技术实现步骤摘要】
核定位蛋白1（Nulp1）在治疗心肌肥厚中的功能及应用
本专利技术属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种核定位蛋白1（Nulp1）在治疗心肌肥厚中的功能及应用。
技术介绍
心肌肥厚是心肌对长期生物力学压力或容积负荷增加的代偿性反应，常见于高血压、主动脉瓣狭窄等心血管疾病，其主要表现为心肌细胞体积增大、蛋白合成增多、细胞外基质增多等特征[1-3]。高血压、老年退行性主动脉瓣疾病在我国呈逐年上升趋势。由高血压等疾病所致的心肌肥厚、高血压心脏病发病率也随之增加。尽管心肌肥厚最初可以使心肌细胞增大，心肌收缩力加强，是一种维持正常心输出量的代偿机制，但长期持续性的压力或容积负荷过重则会引起心肌重构，同时由于心肌需氧量增大，而冠状动脉血供相对不足，引起心肌缺血、心肌细胞凋亡，进而导致失代偿，从而引起心力衰竭、恶性心律失常、甚至猝死等[4,5]。研究表明随着心脏左室肥厚的发生发展，心肌缺血、室性心律失常、心力衰竭、猝死等心血管事件的发生率增加了6～10倍[6]。目前认为心肌肥厚是一种多种因素参与调节的复杂的动态过程。研究发现长期的生物力学压力和/或容积负荷过度，使心室壁应力增加，导致心肌肥厚。此外，血管紧张素II（AngII）、内皮素（ET）、儿茶酚胺、转化生长因子-β（TGF-β）等各种胞外刺激信号可诱导核内基因表达的改变，从而导致心肌细胞肥大[7-11]。从分子水平上看心肌肥厚的病变过程分三个环节：胞外肥厚刺激信号的出现、胞内信号转导及核内基因转录活化，最终诱发细胞发生肥大表型变化。目前研究已经显示多种信号通路参与心肌肥厚的过程。其中，钙调神经磷酸酶calcineurin/NFAT、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）与PI3K/Akt/GSK3β信号转导通路以及由这三条通路所调节的下游转录因子MCIP1.4、NF-κB、AP-1、MEF2、mTOR等在心肌肥厚的发生发展中起着重要作用[1,2,12-17]。核定位蛋白1（Nuclearlocalizedprotein-1，Nulp1），是2002年发现的HLH家族蛋白，由676个氨基酸组成，包含一个HLH结构域及一个DUF654结构域[18]。DUF654结构域由约400个氨基酸序列组成，其中包含大量疏水性氨基酸，其序列从酵母到人类均高度保守，但其具体功能仍不明确。Nulp1蛋白在成人各主要脏器中均有表达，其中以心脏中表达最高[19]。细胞内定位主要在细胞核内，细胞浆中也有少量表达。目前关于Nulp1的相关研究仍较少，2006年CaiZY等通过荧光素酶报告基因发现Nulp1可作用转录抑制因子抑制血清反应因子（SRF）的转录活性，DUF654结构域，而不是HLH结构域在其中起重要作用[20]。2007年HakanS等通过在骨肉瘤细胞中过表达Nulp1发现其可以促进骨肉瘤细胞的凋亡。SRF是一种在体内广泛表达的转录因子，SRF可以通过特异性识别DNA序列中的CArGbox（CC(A/T)6GG），调控多种基因的转录，并参与细胞生长、分化，神经传导等许多病理生理过程。参考文献：1.LiH,HeC,FengJ,ZhangY,TangQ,BianZ,BaiX,ZhouH,JiangH,HeximerSP,QinM,HuangH,LiuPP,HuangC.Regulatorofgproteinsignaling5protectsagainstcardiachypertrophyandfibrosisduringbiomechanicalstressofpressureoverload.ProcNatlAcadSciUSA.2010;107:13818-13823.2.LuJ,BianZY,ZhangR,ZhangY,LiuC,YanL,ZhangSM,JiangDS,WeiX,ZhuXH,ChenM,WangAB,ChenY,YangQ,LiuPP,LiH.Interferonregulatoryfactor3isanegativeregulatorofpathologicalcardiachypertrophy.BasicResCardiol.2013;108:326.3.LiH,TangQZ,LiuC,MoonM,ChenM,YanL,BianZY,ZhangY,WangAB,NghiemMP,LiuPP.Cellularflice-inhibitoryproteinprotectsagainstcardiacremodelinginducedbyangiotensiniiinmice.Hypertension.2010;56:1109-1117.4.BuiAL,HorwichTB,FonarowGC.Epidemiologyandriskprofileofheartfailure.NatRevCardiol.2011;8:30-41.5.DiwanA,DornGW,2nd.Decompensationofcardiachypertrophy:Cellularmechanismsandnoveltherapeutictargets.Physiology(Bethesda).2007;22:56-64.6.ZileMR,GottdienerJS,HetzelSJ,McMurrayJJ,KomajdaM,McKelvieR,BaicuCF,MassieBM,CarsonPE.Prevalenceandsignificanceofalterationsincardiacstructureandfunctioninpatientswithheartfailureandapreservedejectionfraction.Circulation.2011;124:2491-2501.7.AiD,PangW,LiN,XuM,JonesPD,YangJ,ZhangY,ChiamvimonvatN,ShyyJY,HammockBD,ZhuY.Solubleepoxidehydrolaseplaysanessentialroleinangiotensinii-inducedcardiachypertrophy.ProcNatlAcadSciUSA.2009;106:564-569.8.KurdiM,BoozGW.Newtakeontheroleofangiotensiniiincardiachypertrophyandfibrosis.Hypertension.2011;57:1034-1038.9.KomatiH,MaharsyW,BeauregardJ,HayekS,NemerM.Zfp260isaninducerofcardiachypertrophyandanuclearmediatorofendothelin-1signaling.JBiolChem.2011;286:1508-1516.10.RamunddalT,LindbomM,TangMS,ShaoY,BorenJ,OmerovicE.Overexpressionofapolipoproteinbattenuatespathologiccardiacremodelingandhypertrophyinrespo本文档来自技高网...

【技术保护点】
核定位蛋白1在筛选保护心脏功能的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.核定位蛋白1在筛选抗心脏纤维化的药物中的应用。2.核定位蛋白1在制备抗心脏纤维化的药物中的应...

【专利技术属性】
技术研发人员：李红良，王丕晓，张晓晶，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42