嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种式Ⅰ所示的嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物及其应用，属于药物制备技术领域。该类化合物能够选择性的抑制细胞周期依赖性激酶(Cdks)CDK4和CDK6，而对CDK2激酶几乎无抑制活性，因此，该类化合物可用于CDK4和CDK6所参与的细胞周期控制失调导致各种疾病，特别是恶性肿瘤的治疗中。

【技术实现步骤摘要】
嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物及其应用
本专利技术涉及药物制备
，特别是涉及一种嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物及其应用。
技术介绍
周期蛋白依赖性蛋白激酶(cyclin-dependentkinase，CDK)和周期蛋白(cyclin)是细胞周期调控中的重要因子。CDK可以和cyclin结合形成异二聚体，其中CDK为催化亚基，cyclin为调节亚基，形成各种cyclin—CDK复合物，使不同底物磷酸化，对细胞周期不同的时相起推进和转化作用。在哺乳动物中至少存在9种CDK。细胞由G1期向S期转化主要受G1期CDK激酶控制。与G1期细胞周期蛋白(cycling)结合的CDK激酶主要包括CDK2、CDK4和CDK6。cyclinD主要与CDK4和CDK6结合并调节后者活性；cyclinE在G1/S期与CDK2结合，呈现CDK2的激酶活性促进细胞进入S期。G2/M期主要受CDK1激酶调控，CyclinA、cyclinB与CDK1结合，CDK1使底物蛋白磷酸化，如将组蛋白H1磷酸化则导致染色体凝缩，如将核纤层蛋白磷酸化则使核膜解体。在M期，M期促发因子(MPF)激活后期促进因子APC，将泛素连接在cycliA和cyclinB上，通过多泛素化作用，使它们被蛋白酶体降解，完成一个细胞周期(MalumbresM.etal.NatCellBiol11:1275,2009；MalumbresM.etal.NatRevCancer9:153,2009)。细胞周期失控是人体肿瘤的一大共同特征。肿瘤细胞通常发生非常规增殖，基因组不稳定性(DNA突变增加和染色体畸变)和染色体不稳定性(增加染色体数量)。细胞周期受CDKs家族激酶调控。肿瘤细胞由于CDKs本身或它们的调制物或促有丝分裂的上游通路相关基因和表格遗传基因改变，导致CDKs活性异常(CicenasJ.J.CancerResClinOncol147:1409,2011；RizzolioF.etal.CurrDrugTargets11:279,2010)。过去十年来，CDK抑制剂作为抗肿瘤新药开发成为全球药业的一个热点，有超过20个CDK抑制剂进入临床开发。尽管CDK抑制剂抗肿瘤临床前药效学结果显著，但是早前多数临床试验结果不尽人意。主要问题包括在实体瘤缺乏疗效和毒性较大。(GuhaM.NatRevDrugDis11:892,2012)。CDK抑制剂AG-24322﹑ZK-304709﹑SNS-032﹑R547﹑Seliciclib和AZD5438因为疗效和毒性原因导致临床研究终止。而在分析产生严重毒副作用的原因后发现，这些药物对CDK亚型抑制缺乏选择性，因此产生了严重的毒副作用。近年来研究表明，CDK1参与正常细胞周期调控。在其它CDKs被抑制的情况下，保留CDK1活性足以维持正常细胞周期。CDK抑制剂的毒副作用与CDK1和CDK2的抑制有关。与此相反，CDK4和CDK6亚型不是哺乳细胞周期所必需，它们仅仅在特殊细胞类型增殖起重要作用，其成为抑制肿瘤的关键靶点(GuhaM.NatRevDrugDis11:892,2012)。CDK4和CDK6是两个密切相关的激酶，在肿瘤细胞周期中与CyclinD结合促使G1期进入S期，是DNA复制和细胞分裂的细胞周期进程所必需的。而超过90％的人类肿瘤中，均发现通过各种的基因和生化适应导致G1-S期的过渡控制机制改变。P16和人视网膜母细胞瘤抑制蛋白(retinoblastoma，Rb)是重要的肿瘤抑制蛋白，其能调控细胞周期。P16基因蛋白抑制CDK4、CyclinD1和Rb的反馈回路，并通过调节Rb的蛋白活性，从而防止细胞过度增殖，以达到抑制肿瘤的目的。已经证明在人体肿瘤中(如乳腺癌和骨髓瘤)，CDK4和CDK6激活导致细胞周期改变发生。而抑制CDK4和CDK6，可阻止肿瘤抑制蛋白Rb的失活和干扰肿瘤细胞周期进展(ChoiYJandAndersL，Oncogene33：1890-903，2014)。最近的研究还发现，CDK6作为转录复合物的一部分诱导肿瘤抑制基因p16INK4a和促血管生成因子VEGF-A的表达。CDK6可以通过增强细胞增殖和血管生成刺激发挥其肿瘤的促进作用(KollmannK.etal.CancerCell24:167,2013)。Palbociclib(PD-0332991)能够选择性的抑制CDK4和CDK6，恢复细胞周期控制，从而阻断肿瘤细胞增殖。辉瑞(Pfizer)公司于今年5月根据其中期临床试验结果向美国食品药品监督管理局(FDA)提出申请NDA。根据辉瑞II期研究，在绝经后女性雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)局部晚期或转移性乳腺癌患者中，与标准治疗药物曲唑(letrozole)治疗组相比，palbociclib和letrozole联合用药组的疾病无进展生存期(PFS)取得了统计学意义上的显著延长(20.2个月vs10.2个月，p＝0.0004),达到了研究的主要终点。与非选择性CDK抑制剂不同，CDK4/6抑制剂PD-0332991的副作用较少。主要包括白细胞减少和疲劳(PfizerPressRelease2014.4.6)的副作用较少。在药代动力学方面，palbociclib口服吸收血液暴露量较低。一期临床结果显示，单次口服剂量25-150mg后血液浓度为10-91mg/ml和AUC为58-641ngh/ml。由于消除半衰期长(平均值25.9小时)，重复每天给药导致药物蓄积(KeithT,etal.ClinCancerRes18:568,2011)。选择性CDK4和CDK6抑制剂Palbociclib﹑LY2835219和LEE011进入用于治疗晚期乳腺癌的三期临床试验。由于CDK4/6在各种实体肿瘤和血液肿瘤的细胞周期控制失调中起关键作用。目前，这些药物的临床评价还包括转移性乳腺癌，脂肪肉瘤，非小细胞肺癌，肝癌，卵巢癌，胶质母细胞瘤，黑素瘤，多发性骨髓瘤和淋巴瘤等。
技术实现思路
基于此，本专利技术的目的在于克服现有技术中CDK抑制剂缺乏选择性的缺陷，提供一种嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物，该类化合物能够选择性的抑制细胞周期依赖性激酶(Cdks)CDK4和CDK6，而对CDK2激酶几乎无抑制活性，因此，该类化合物可用于CDK4和CDK6所参与的细胞周期控制失调导致的各种疾病，特别是恶性肿瘤的治疗中。式Ⅰ所示的嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体：其中：Y选自：C或N，且当Y选取N，则无R6取代；R1选自：C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基取代甲基；R2选自：卤素，COR5，COOR5；R3选自：H，C1-C6烷基；R4选自：C1-C6烷基，羟基取代C1-C6烷基，烷氧基取代C1-C6烷基，苯基，卤素取代苯基；R5选自：H，C1-C6烷基，C1-C6含氟烷基；C3-C6环烷基；R6选自：H，F，CN，CH3；m选自：0，1或2；n选自：1，2或3；p选自：1，2或3。在其中一些实施例中，R4选自：C1-C6烷基，羟基取代C1-C6烷基，烷氧基取代C1-C6烷基。其中，羟基取代C1-C6烷基优选羟基取代乙基。在其中一些实施例中，R4选自：甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示的嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体：其中：Y选自：C或N，且当Y选取N，则无R6取代；R1选自：C1‑C6烷基，C3‑C6环烷基，C3‑C6环烷基取代甲基；R2选自：卤素，COR5，COOR5；R3选自：H，C1‑C6烷基；R4选自：C1‑C6烷基，羟基取代C1‑C6烷基，烷氧基取代C1‑C6烷基，苯基，卤素取代苯基；R5选自：H，C1‑C6烷基，C1‑C6含氟烷基；C3‑C6环烷基；R6选自：H，F，CN，CH3；m选自：0，1或2；n选自：1，2或3；p选自：1，2或3。

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体：其中：Y选自：C或N，且当Y选取N，则无R6取代；R1选自：C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基取代甲基；R2选自：卤素，COR5，COOR5；R3选自：H，C1-C6烷基；R4选自：C1-C6烷基，羟基取代C1-C6烷基，烷氧基取代C1-C6烷基；R5选自：H，C1-C6烷基，C1-C6含氟烷基；C3-C6环烷基；R6选自：H，F，CN，CH3；m选自：0，1或2；n选自：1，2或3；p选自：1，2或3。2.根据权利要求1所述的嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，R4选自：甲基，乙基，丙基，异丙基。3.根据权利要求1所述的嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，m选自：1；n选自：2；p选自：1或2。4.根据权利要求1所述的嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，Y选自：N。5.根据权利要求1-4任一项所述的嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，R1选自：C3-C6环烷基；R2选自：COR5；R...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡雄，钱长庚，李军旗，卿远辉，王艳艳，薛伟才，游华金，
申请(专利权)人：广州科擎新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44