本发明专利技术涉及一种ABT‑888的晶型B及其制备方法和应用，晶型B 25℃下的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为9.4°±0.2°、17.3°±0.2°、22.8°±0.2°处具有特征峰。晶型B的制备方法是将ABT‑888游离碱溶解于甲醇中，室温下自然挥发即得晶型B。该晶型B与现有的晶型相比具有更高的溶解度且制备工艺更简单，同时其稳定性好，对于提高治疗转移性乳腺癌、结肠癌、转移性黑色素瘤和脑肿瘤效果和减小载药量有重要意义。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及2--1H-苯并咪唑-7-甲酰胺的晶型B 及其制备方法。
技术介绍
2--1H-苯并咪唑-7-甲酰胺（式I所示化合物）， 又名ABT-888(veliparib)，是由雅培（Abbvie)公司研发的一种新型高选择PARP抑制剂。 体内外实验表明ABT-888具有显著的抑制PARP活性的作用，在治疗转移性乳腺癌、结肠癌、 转移性黑色素瘤和脑肿瘤方面已取得显著的效果。目前ABT-888与全脑放疗联合应用治疗 转移性脑瘤已经进入I期临床阶段，而用于治疗转移性乳腺癌、结肠癌和转移性黑色素瘤 也进入II期临床阶段，与替莫唑胺联合应用于治疗乳腺癌的研究即将进入III期临床。目前仅CN 101821270A和CN 101821269B报道了ABT-888的二种晶形即晶形1、 晶形2和获得该二种晶形的方法。根据该专利的报道，晶形1的粉末衍射图具有各2 0值 约为9.9°、11.0°和11. 8°和一个或不止一个附加峰具有各2 0值约为14. 6°、15. 2°、 18.2°、19.6°、20.3°、21.3°、21.3°、22.5°、22.8°、24.7°、28.5°和29.1。，晶形 1的熔点为188. 6±0. 8°C。晶形2的粉末衍射图具有13. 4°、17. 1°、21.6°、21.9°、 24.1。、24.7。、26.9°、27.3。、27.8。、30.3。、32.4°和34.2°的29值且没有低于 11. 5°的峰。这二种晶形中，晶形1的溶解性相对较好，但是晶形1需要通过ABT-888的酸 式或二酸式盐与碱反应，由脱质子反应使与一种或不止一种溶剂混合的ABT-888的固体、 半固体、蜡或油形式结晶或再结晶得到，制备过程比较复杂，对于操作的要求也较高。而晶 形2虽然制备相对简单，通过将ABT-888完全溶解在甲醇中，然后在35°C浓缩，干燥至恒重 即可得，但是其溶解性能较差。 本申请专利技术人在研究过程中意外发现ABT-888的新晶型，该晶型稳定性好，溶解 度比现有的晶型尚，对于提尚药效，减小载药量具有重大意义，也为药物的后续开发提供更 多更好的选择。而且该晶型的制备简单。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术的不足提供一种不仅溶解度高、稳定 性好且制备简单的ABT-888新晶型，命名为晶型B。 为解决以上技术问题，本专利技术采取如下技术方案： 一种ABT-888的晶型B，其25°C下的X射线粉末衍射图（CuKa辐射）在2theta 值为 9. 4° ±0.2°、17. 3° ±0.2°、22. 8° ±0.2° 处具有特征峰。进一步地，晶型B的X射线粉末衍射图还在2theta值为18. 8° ±0. 2°、 24. 7° ±0.2°、29.0° ±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。 进一步地，其X射线粉末衍射图还在2theta值为15. 2 ° ±0. 2 °、 19. 1° ±0.2°、25. 8° ±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。 优选地，晶型B，其25 °C下的X射线粉末衍射图（CuKa辐射）在2theta值 为 9.4° ±0.1°、17.3° ±0.1°、22.8° ±0.1° 处具有特征峰，在 18.8° ±0.1°、 24.7。±0.1。、29.0。±0.1。、15.2。±0.1。、19.1。±0.1。、25.8。±0.1。具有衍 射峰。 根据本专利技术的一个具体且优选方面，晶型B的X射线粉末衍射图如图1所示。进 一步地，该X射线衍射图中显示了共16个衍射峰，这些衍射峰的位置以及相对峰强度如表 2所示，其中，峰位置在0.2°内变化。 根据又一具体方面，晶型B的X射线粉末衍射图中显示了 28个衍射峰，这些衍射 峰的位置以及峰强度如表3所示，其中，峰位置在0. 2°内变化。 优选地，所述晶型以差示扫描量热法测定的图谱中显示有一个吸热峰，显示晶型B 的熔点起始温度为182±2°C。 优选地，晶型B通过将溶解有ABT-888的甲醇溶液于室温下自然挥发得到。根据 本专利技术，室温的温度范围通常为20~30°C，优选20~25°C。优选地，溶解有ABT-888的甲 醇溶液中ABT-888的浓度为5~30mg/ml，进一步可以为14~21mg/ml。 本专利技术同时还提供一种ABT-888的晶型B的制备方法，其是将ABT-888游离碱溶 解于甲醇中，室温下自然挥发，即得晶型B。 进一步地，ABT-888游离碱与甲醇的重量体积比为5~30mg/ml，优选为14~ 21mg/ml〇 所述ABT-888游离碱是指式（I)化合物的固体、半固体、蜡或油形式。 本专利技术同时还涉及一种含有如上所述的ABT-888的晶型B的药用组合物以及上述 ABT-888的晶型B在制备治疗转移性乳腺癌、结肠癌、转移性黑色素瘤和脑肿瘤药物制剂中 的用途。 由于以上技术方案的实施，本专利技术与现有技术相比具有如下优点： 本专利技术提供了ABT-888的新晶型，与已有报道的晶形1相比，该晶型能够通过比较 简单的方法获得，且溶解度有较大提高；与已有报道的晶形2相比，该晶型的溶解度有显著 提高，且制备时无需加热，操作更简单，成本更低。此外，本专利技术提供的晶型B还具有良好的 稳定性，能很好地避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效 的改变。【附图说明】 图1为实施例1所制备的晶型B的XRPD图；图2为实施例1所制备的晶型B的DSC图； 图3为实施例1所制备的晶型B的DVS图； 图4为对比例9所制备对比样品9的XRPD图。【具体实施方式】下面结合具体实施例对本专利技术做进一步详细的说明，但本专利技术并不限于以下实施 例。实施例中未注明的条件为常规实验条件。本专利技术使用的起始原料式I化合物的游离 碱是通过市售的方式购买得到，为白色粉末状固体，经高效液相色谱分析法测定其纯度为 97. 65%〇实施例1 将21. 8mg的式I化合物游离碱溶解于1. 5mL甲醇中，室温下（25±1°C )挥发，得 到固体晶体，标记为样品1。实施例2将20. 7mg的式I化合物游离碱溶解于1. OmL甲醇中，室温下（25 ± 1 °C )挥发，得 到固体晶体，标记为样品2。对比例1-9将一定质量的式I化合物游离碱溶解于一定体积的表1中的溶剂中，在设定条件 下挥发，得到固体，分别标记为对比样品1、2、3、4、5、6、7、8、9。 表1 样品1~2及对比样品1~9的表征 1、对全部样品进行了粉末X射线衍射分析（XRPD);还对样品1进行了差示扫描量 热分析（DSC)，其中： X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集，CuK a福 射。将样品均匀平铺在单晶硅样品盘上，用下面描述的参数进行XRH)测试： X射线反射参数：Cu，K a Ka 1(A：)：；1. 540598 ；Ka 2(A)：1. 544426 K a 2/K a 1强度比当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种ABT‑888的晶型B，其特征在于：其25℃下的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为9.4°±0.2°、17.3°±0.2°、22.8°±0.2°处具有特征峰。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈敏华，张炎锋，刘凯，张晓宇，
申请(专利权)人：苏州晶云药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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