本发明专利技术公开了一种2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛的合成方法，以简单易得、价格低廉的对羟基苯甲醛和丙二酸为原料，经缩合、酯化、氢化、还原、苄基保护、甲基化、脱保护及甲酰化反应，共8步反应得2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛。本发明专利技术以原料简单，价格低廉，操作简单，收率高，易于实现工业化生产，生产周期短，容易得到高品质的2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛，且该化合物合成未见报道，填补了国内外的一项空白。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种高纯的医药中间体2-羟基-5-(3-甲氧基丙基）苯甲醛的合成方 法。
技术介绍
2-羟基-5-(3-甲氧基丙基）苯甲醛是一种重要的医药中间体，其主要用于 制备香豆酮衍生物，香豆酮衍生物可以有效地预防和治疗认知障碍。阿尔茨海默氏症 (Alzheimer's disease，AD)是一种因叫做β -淀粉样蛋白的物质在大脑中蓄积，导致神 经细胞功能下降的疾病，其结果是神经细胞不断死亡，大脑萎缩。报导于韩国专利（Korean Patent No. 10-0858357)，将其引用作为参考。 阿尔茨海默氏症是一种中枢神经系统退行性疾病，于1906年由德国精神病学家 和神经病理学家阿洛伊斯?阿尔茨海默首次描述并以他的名字命名，是老年人认知障碍的 一个最常见的原因，在年龄超过65岁的老年人中患病率为5%~10%，而在年龄超过85 岁的老年人中，患病率超过50%。患者主要表现为进行性记忆丧失和认知功能障碍，严重 危及人类的健康和生活。近年来阿尔茨海默氏症的发病率呈逐年上升趋势。目前没有2-羟基-5-(3-甲氧基丙基）苯甲醛的合成方法报道，本专利技术原料简单， 价格低廉，操作简单，收率高，易于实现工业化生产，生产周期短，容易得到高品质的2-羟 基-5-(3-甲氧基丙基）苯甲醛，填补了国内外的一项空白。
技术实现思路
本专利技术公开了一种2-羟基-5-(3-甲氧基丙基）苯甲醛的合成方法，以原料简单， 价格低廉，操作简单，收率高，易于实现工业化生产，生产周期短，容易得到高品质的2-羟 基-5-(3-甲氧基丙基）苯甲醛，且该化合物合成未见报道，填补了国内外的一项空白。 为实现上述目的，本专利技术所采取的技术方案如下： 本专利技术公开了一种2-羟基-5-(3-甲氧基丙基）苯甲醛的合成方法，以简单易得、 价格低廉的对羟基苯甲醛和丙二酸为原料，经缩合、酯化、氢化、还原、苄基保护、甲基化、脱 保护及甲酰化反应，共8步反应得2-羟基-5-(3-甲氧基丙基）苯甲醛。反应方程式如下： 所述合成方法包括如下反应步骤： 第一步，以对羟基苯甲醛和丙二酸为原料在碱作用下缩合生成4-羟基肉桂酸； 第二步，在酸催化和醇作用下酯化生成4-羟基肉桂酸酯； 第三步，在催化剂和氢气加氢作用下氢化生成对羟基苯丙酸酯； 第四步，在还原剂作用下还原生成4-(3-羟基丙基）苯酚； 第五步，在氯苄或溴苄和碱作用下生成3-(4-苄氧基苯基）-1_丙醇； 第六步，在碱和甲基化试剂作用下得到3-(4-苄氧基苯基）-1_甲基丙基醚； 第七步，在催化剂和氢气加氢作用下脱保护得到4-(3-甲氧基丙基）苯酚； 第八步，在路易斯酸和三乙胺催化和多聚甲醛作用下甲酰化得到2-羟 基-5-(3-甲氧基丙基）苯甲醛。 进一步地，第一步中所述的碱是P比啶、哌啶、N-甲基吗啉之一； 其反应条件是：反应温度70~90°C，反应1~5个小时；对羟基苯甲醛为原料同 丙二酸、碱和苯胺摩尔比为1 :1~3 :1~5 :0. 05~0. 5 ; 在第一步后处理过程中，只需加碱溶液洗，酸化，过滤即可得高纯度的4-羟基肉 桂酸。 进一步地，第二步中所述的酸是硫酸、氯化氢气体、对甲苯磺酸之一； 第二步中所述的醇是甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇之一； 第二步中，反应温度50~70°C，反应5~15个小时；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、 丙醇、丁醇、叔丁醇之一，4-羟基肉桂酸同甲醇和酸摩尔比为1 :1~50 :0. 05~1 ; 在第二步后处理过程中，只需浓缩反应液，碱洗至中性，倒入水中过滤，烘干即得 高纯度的4-羟基肉桂酸酯。 进一步地，第三步中所述的催化剂是5% Pd/C、10% Pd/C、5% Rh/C、10% Rh/C、雷 尼镍之一； 第三步中，反应温度10~70°C，反应5~20个小时；4-羟基肉桂酸酯同催化剂的 质量比为1 :〇· 005~0· 2 ; 在第三步后处理过程中，过滤除去催化剂，滤液浓缩即得高纯度的对羟基苯丙酸 酯。 进一步地，第四步中所述的还原剂是 LiAlH4、BH3、B2H6、NaBH4/I2、NaBH4/CH30H、 NaBH4/ZnC12 之一； 第四步中，反应温度0~65°C，反应0. 5~20个小时；对羟基苯丙酸酯同还原剂 的摩尔比为1 :1~10 ; 在第四步后处理过程中，用水萃灭反应，酸调节pH至中性，有机溶剂提取，干燥， 过滤，浓缩，重结晶即得高纯度的4-(3-羟基丙基）苯酚。 进一步地，第五步中所述的碱是叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢化钠、氢氧化钠、氢 氧化钾、氢氧化锂、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾之一； 第五步中反应温度60~80°C，反应时间5~15个小时；溶剂为极性或极性混合 溶剂，4-(3-羟基丙基）苯酚同氯苄或溴苄和碱的摩尔比为1 :1~3 :1~5 ; 在第五步后处理过程中，浓缩反应液，加有机溶剂溶解，加碱液洗，干燥，过滤，浓 缩，重结晶得尚纯度的3-(4-节氧基苯基）_1_丙醇。 进一步地，第六步中所述的碱是氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾之一； 第六步中所述的甲基化试剂是碘甲烷、硫酸二甲酯之一； 第六步中，反应温度40~70 °C，反应时间0.5~5个小时；3-(4-苄氧基苯 基）-1-丙醇同甲基化试剂和碱的摩尔比为1 :1~5 :1~5 ; 在第六步后处理中，加入冰水，用有机溶剂提取，水洗，干燥，浓缩，重结晶即可得 高纯度的3-(4-苄氧基苯基）-1_甲基丙基醚。 进一步地，第七步中所述的催化剂是5% Pd/C、10% Pd/C、5% Rh/C、10% Rh/C、雷 尼镍之一； 第七步中，反应温度25~80 °C，反应时间5~25个小时；3-(4-苄氧基苯 基）-1-甲基丙基醚同催化剂的质量比为1 :〇. 005~0. 2 ; 在第七步后处理中，过滤除去催化剂，干燥，浓缩得4-(3-甲氧基丙基）苯酚。 进一步地，第八步中所述的路易斯酸是无水三氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁、 硫酸、四氯化锡、无水氯化镁、三氟乙酸之一； 第八步中，加路易斯酸体系温度为-10~KTC，反应温度60~80°C，反应时间5~ 10个小时；4-(3-甲氧基丙基）苯酚同路易斯酸、多聚甲醛和三乙胺的摩尔比为1 :1~3 : 1 ~10:1 ~5 ; 在第八步后处理中，加入水，用盐酸调节pH至4~6,用有机溶剂提取，水洗，干燥， 浓缩，重结晶即可得高纯度的2-羟基-5-(3-甲氧基丙基）苯甲醛。【具体实施方式】 本专利技术公开了一种2-羟基-5-(3-甲氧基丙基）苯甲醛的合成方法，以简单易得、 价格低廉的对羟基苯甲醛和丙二酸为原料，经缩合、酯化、氢化、还原、苄基保护、甲基化、脱 保护及甲酰化反应，得2-羟基-5-(3-甲氧基丙基）苯甲醛。 实施例1 : 将200g对羟基苯甲醛、255. 6g丙二酸、353. 52g吡啶和14. 3g苯胺依次加入到盛 有300mL甲苯的2L三口瓶中搅拌，加热至80~85°C回流反应2个小时后，降温至室温，加入 700mL 25%碳酸钾水溶液，搅拌10分钟后，分出水层。水层用盐酸调节pH至2~3。过滤， 滤饼用300mLX3次水洗至中性，烘干得到白色固体4-羟基肉桂酸225g(收率为83. 7%， GC = 99. 64% ) 〇 实施例2 :本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种2‑羟基‑5‑(3‑甲氧基丙基)苯甲醛的合成方法，其特征在于，所述合成方法按下列方程式所示：
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：冯光军，沈宁，赵佳宁，朱永丰，王磊，李斐，郭琼琼，刘骞峰，王小明，杨燕，
申请(专利权)人：西安瑞联近代电子材料有限责任公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61
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