“去铁酮的2比1锌络合物作为制备抗癌药物的应用”属于医药领域。本发明专利技术公开了一种能抑制癌细胞铁吸收从而治愈癌症的药物分子结构即1，2二甲基三羟基吡啶四酮的2比1锌络合物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医学领域，公开了去铁酮的锌络合物作为治疗癌症药物的应用。
技术介绍
铁螯合剂一直用于治疗因长期输血导致的铁超载，目的是将体内累积的铁排出体 外。典型的铁螯合剂有去铁胺（DFO)，去铁酮商品名（奥贝安可），去铁斯诺（Exjade)等。 本专利技术所涉及的去铁酮早在1996年就在印度上市（美国专利US20030158234)，目前作为用 于血色素沉着症和长期输血导致的铁超载的专利已过期。其专利权人的新专利（去铁酮的 新用图CN201010272148)强调去铁酮祛除心脏中铁的用途。此两专利的权利要 求和说明书均只字未提对于癌症的治疗用途。去铁酮目前存在的最大问题是其主要部分在 肝脏通过葡萄糖醛酸化代谢而失去了药效；该酶系P -glucuronidase将去铁酮的3-羟基 共价键连接葡萄糖，使其失去螯合铁的能力。去铁酮主要通过肾脏消除，在服用后24小时， 总剂量的75% -90%以去铁酮原形，葡萄糖醛酸化代谢产物以及铁-去铁酮复合物形式由 尿排出。
技术实现思路
本专利技术创造性地应用去铁酮的锌络合物作为抗癌药物的应用的主要原因是：通过 锌原子配位保护去铁酮3位的羟基不受葡萄糖醛酸化代谢可以大大提高和延长去铁酮的 有效血药浓度，达到提高药物的利用率的技术效果。正2价锌原子与去铁酮在中性pH下形 成2 : 1的络合物，分子量341，小于500,根据吸收5原则（Lipinski's rule of five)可 以被吸收。同时因为正2价锌原子在血浆中的浓度有较大的波动范围，对人体的毒性几乎 为零，如果使用其他正3价金属原子（如铝原子）保护去铁酮3位的羟基，不仅会牵扯到毒 性问题，而且形成的3 : 1的络合物由于分子量更大而难于吸收，并且由于去铁酮与3价金 属原子的高亲和力还会影响去铁酮对铁的螯合并产生竞争，从而降低利用率。图1显示的 是PH5-10下采用去铁酮（1，2二甲基三羟基吡啶四酮）2mM配制2比1锌（ImM)络合物的 溶液中物种存在图。具体计算采用的稳定常数数据去铁酮锌13. 5 (MARTELL，A. E. &SMITH， R.M. (19741989) .Critical Stability Constant，Vols.l_6，.London:Plen y M Press.)显 示在pH7. 4时约90%的锌是以2 : I的络合物的形式存在的，约10%的锌是以I : I的络合 物的形式存在的。由于去铁酮2 : 1的锌络合物是电中性的，整个分子极化率小，电荷配平 均分布在整个分子上，促使去铁酮2 : 1的锌络合物更容易的被吸收。特别是通过直肠给药 的方式，即使是在病患睡眠的情况下仍可以连续的保持血药浓度。从新颖性方面来说，去铁 酮虽然已使用了 20多年，但与锌配位形成络合物的研究甚少，特别是作为抗癌药物的应用 未见报道。近年的报道Nutrients 2013, 5 :2836-2856只提到采用DFO用于癌症的治疗显示 了很好的效果。本专利技术认为癌细胞表面具有浓度远超正常细胞的转铁蛋白受体，该受体用 于获取血浆中结合了铁的转铁蛋白。这些铁是癌细胞分裂不可缺少的重要营养。本专利技术是 利用锌原子保护去铁酮少受葡萄糖醛酸化代谢，或采用直肠给药的方式绕过肝胆循环，以 减少去铁酮被葡萄糖醛酸化代谢浪费掉，继而利用去铁酮对铁原子极高的亲和力阻断转铁 蛋白对铁的吸附，从而截断癌细胞通过转铁蛋白受体获取铁的途径，进而在铁营养方面"饿 死"癌细胞，达到治愈癌症的目的。本专利技术通过理论模拟估算去铁酮的合理用药浓度如下： 正常人血清中转铁蛋白含量约25 yM(Clinical Chemistry. 2003 ;49 :175-178.)在计算中 采用25 yM。在pH7. 4转铁蛋白和三价铁离子条件稳定常数22. UClinical Chemistry; 1987 ;33 :405-407.)。去铁酮与铁形成3 : 1络合物的稳定常数数据37. 1 (自测），计算程 序使用 HYSS 软件（Coordination Chemistry Reviews，184 (1999) 311-318)分析 In M 铁存 在下去铁酮与转铁蛋白的竞争情况。计算结果在图2显示，由图可知在当血液中有100 y M 去铁酮存在时，在PH7. 4有超过80%的铁（即0.8 yM)被去铁酮螯合，如果采用200 yM去 铁酮存在时在PH7. 4将有超过96 %的铁（即0. 8 yM)被去铁酮螯合。而在没有去铁酮干预 的情况下100%的铁原子会被转铁蛋白吸收继而供应癌细胞生长。本专利技术的实用性体现在 癌细胞在加有去铁酮锌络合物（锌IlOyM)的生长液中癌细胞1天后减慢了分裂。根据以 上的实验结果，有理由推测在控制保持去铁酮锌络合物血药浓度不低于115 y M的情况下， 生长在人体内的癌细胞也会因不能通过转铁蛋白获取铁而停止分裂。虽然这样的人体临床 实验在本专利技术申请专利时还没有能力获取试验数据，但本专利技术公开的物理化学试验以及细 胞实验都有利的证明本专利技术是能够用于人类癌症治疗的。本专利技术涉及治疗各种癌症包括但 不限于：膀胱癌、乳癌、结肠直肠癌、肾癌、黑素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、白血病、卵巢癌、胰腺 癌、前列腺癌以及子宫癌。【附图说明】 图1，为理论模拟不同的pH下采用去铁酮（1，2二甲基三羟基吡啶四酮）2mM配制 2比1锌（ImM)络合物的溶液中物种存在图。 图2,为理论模拟不同的pH下采用去铁酮（1，2二甲基三羟基吡啶四酮）100yM与 转铁蛋白（25 yM)竞争铁（IyM)的溶液中物种存在图。【具体实施方式】 实施例1 采用葡萄糖酸锌制备：取0?5g葡萄糖酸锌（D-gluconic acid-zinc分子量454) (含锌原子70mg)和0. 31g去铁酮（分子量139)，溶解在0.1 L去离子水中，使用125mg氢 氧化钾（2. 3_〇1)调节pH到8左右即可确定生成去铁酮的2比1锌络合物，其中锌的浓 度llmM，去铁酮的浓度22mM。该溶液即可口服或通过滴定栗直肠给药的方式给癌症患者 治疗。采用其他锌盐制备（锌目标I. Immol):取氯化锌147. 5mg(分子量134)或无水硫酸 锌178mg (分子量161)或七水硫酸锌316mg (皓巩，分子量287)和0. 31g去铁酮（分子量 139)，溶解在0.1 L水中，使用125mg氢氧化钾（2. 3mmol)调节pH到8左右即可确定生成去 铁酮的2比1锌络合物，其中锌llmM，去铁酮22mM。如使用或其他锌源含有酸时，如二水乙 酸锌，草酸锌等，需要额外的氢氧化钾或使氢氧化钠或其他碱通过滴定的方式中和相应的 酸使PH到8左右即可确定生成本专利技术所描述的去铁酮的2比1锌络合物。 实施例2 1，2二甲基三羟基吡啶四酮的2比1锌络合物（其中锌浓度115yM，去铁酮 230 yM)对肺癌细胞株A549的抑制效果。 去铁酮锌络合物溶液的配制方法采用实施例1葡萄糖酸锌制备的溶液用PBS稀释 10倍获得（去铁酮的浓度〇? 00022M)。 MTT溶液的配制方法：称取MTT 0. 5克，溶于100mL的磷酸缓冲液（PBS)中，用 0? 22 y m滤膜过滤以除去溶液里的细菌，放4。。避本文档来自技高网...
【技术保护点】
去铁酮的2比1锌络合物作为制备抗癌药物的应用，其特征是具备以下化学结构式，中文名1，2二甲基三羟基吡啶四酮的2比1锌络合物：。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：孔小乐，
申请(专利权)人：孔小乐，
类型：发明
国别省市：陕西;61
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