提供了包含苯二氮杂类化合物和至少一种吸湿性赋形剂，特别是乳糖和/或葡聚糖的组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】包含短效苯二氮杂革类化合物的组合物 本专利技术涉及包含苯二氮杂革类化合物或其药学上可接受的盐的组合物及其作为 药物的用途。 已知苯二氮杂革类结合被称作GABAa受体的特异性受体/氯离子通道复合物上的 位点的能力。苯二氮杂革类化合物的结合增强了抑制性神经递质7-氨基丁酸（GABA)与 所述复合物的结合，由此导致抑制正常神经元功能。使用苯二氮杂革类化合物治疗的治疗 性目的特别是在哺乳动物中产生镇静或催眠、诱导抗焦虑、诱导肌肉松弛、治疗惊厥或诱导 和 / 或维持麻醉 ^ 一般地说，参见 Goodman 和 Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,第八片反；Gilman，A. G. ；Rall, T. W. ；Nies, A. S. ；Taylor, P. , Eds. ；Pergamon Press ：New York, 1990 ；pp.303-304, 346-358〇 可以提供更快恢复特性的短效苯二氮杂革.类化合物一直是临床研究的对象 (W.Hering 等人.，Anesthesiology 1996，189,85(Suppl.) ;J.Dingemanse 等人.，Br. J.Anaesth 1997, 79, 567-574)。所关注的其它化合物公开在 W0 96/23790、W0 96/20941 和US 5665718中。其它描述了苯二氮杂革酮类化合物的出版物包括E.Manghisi和 A. Salimbemi，Boll. Chim. Farm. 1974, 113, 642-644, W. A. Khan 和 P. Singh，Org. Prep. Proc. Int. 1978, 10, 105-111 和 J. B. Hester，Jr，等人?，J. Med. Chem. 1980, 23, 643-647。苯二氮 杂幕.类化合物例如地西泮、劳拉西泮和咪达唑仑均通过肝依赖性过程进行代谢。通常远比 母体药物代谢缓慢的活性代谢物可以通过这些肝机制生成，有效延长许多苯二氮杂革类 的作用持续时间（T. M. Bauer等人，Lancet 1995, 346, 145-7)。不经意地过度镇静与应用 苯二氮杂革类相关（A. Shafer, Crit Care Med 1998, 26, 947-956)，特别是在重症监护病房 中，其中喜欢频繁地应用苯二氮杂革类，例如咪达唑仑。 短效苯二氮杂革类化合物进一步公开在W0 2000/69836 A1中。此处公开的苯二 氮杂革类化合物包含羧酸酯部分且被非特异性组织酯酶失活。 W0 2008/007071 A1公开了W0 2000/69836 A1中公开的具有羧酸酯部分的苯二氮 杂革类化合物的高度结晶的苯磺酸盐。W02008/007081 A1公开了苯二氮杂革类化合物的 乙磺酸盐。 用作镇静药或麻醉药的产品通常在室温下储存。因此，需要提供在室温下表现出 足够稳定性的短效苯二氮杂革类化合物的制剂。除需要被制成无菌例如用于通过各种途径 注射的产品外，用于生产这些制剂的方法还必须能够以确保无菌性保证的方式（例如无菌 过滤）进行加工。 本专利技术的目的尤其是发现如W0 2000/69836A1、W0 2008/007071A1和W0 2008/007081 A1中所公开的短效苯二氮杂革类化合物的在室温下具有足够稳定性的药学 上可接受的组合物。 使用这些化合物进行的试验确实显示所述化合物的水溶液在室温下不具有足够 的稳定性，并且在短时间期限内表现出强降解。因此，必须找到可替代的手段。 用于稳定遇水不稳定的化合物的已知技术是冻干的方法。然而，单独冻干W0 2008/007071 A1的苯二氮杂革类化合物无法产生令人满意的这种苯二氮杂革类化合物的 稳定性。 本专利技术人现已发现，当配制苯二氮杂革类化合物与吸湿性赋形剂的混合物时和/ 或当冻干制剂至少部分是无定形时，可以得到稳定的冻干制剂。此外，已经证实可替代的干 燥方法，即喷雾干燥，可以用于得到相同的效果。 因此，本专利技术的第一个方面是包含至少一种苯二氮杂革类化合物或其药学上可接 受的盐和至少一种药学上可接受的吸湿性赋形剂的混合物的组合物，其中所述苯二氮杂-f-类化合物包含至少一个羧酸酯部分。 根据本专利技术，所述苯二氮杂幕类化合物优选是根据式（I)的化合物 其中 W是H、(^-(；支链烷基或直链烷基； X 是 CH2、NH 或 NCH3;n 是 1 或 2 ; Y 是 0 或 CH2;m 是 0 或 1 ; Z是 0;p是0或 1; #是C「C7直链烷基、C 3_C7支链烷基、C「C4卤代烷基、C 3_C7环烷基、芳基、杂芳基、 芳烷基或杂芳烷基； R2是苯基、2-卤代苯基或2-吡啶基； R3是 11、(：1、81'、卩、1、〇卩3或勵2; (1) R4是H、C厂仏烷基或二烷基氨基烷基，且R 5和R 6-起表示通过双键连接至二 氮杂革环的单一氧或S原子和p是0或1 ;或（2) R4和R 5-起形成二氮杂革.环中的双键， 且R6表示基团NHR 7,其中R7是H、Ch烷基、Ch羟基烷基、苄基或独立地被卤素取代基单取 代或二取代的苄基、Q_4烷基吡啶基或Ch烷基咪唑基，且p是0 ;或（3) R 4、R5和R6形成基 团-CR8= U-V =，其中R8是氢、Ci_4烷基或Ci_3羟基烷基，U是N或CR 9,其中R9是H、Ci_4烷 基、Q_3羟基烷基或C 烷氧基-C 烷基，V是N或CH，且p是0。 术语"芳基"单独地或以组合形式在本申请中被定义为单环或多环基团，优选单环 或双环基团，例如，苯基或萘基，其可以未被取代或被例如一个或多个且特别是1~3个取 代基取代，所述取代基选自卤素、Ch支链或直链烷基、Ch烷氧基、Ch卤代烷基、羟基、硝 基、氨基等。术语"杂芳基"在本申请中被定义为5-元或6-元杂环芳香基团，其可以任选 地携带稠合苯环，且其中所述5-元或6-元杂环芳香基团可以未被取代或被例如一个或多 个且特别是1~3个取代基取代，所述取代基选自卤素、Ci_4支链或直链烷基、Ch烷氧基、 (V4卤代烷基、羟基、硝基、氨基等。术语"烷氧基"单独地或以组合形式在本申请中被定义 为包括通过氧原子连接至母体分子亚单元的烷基。示例性烷氧基包括，但不一定限于甲氧 基、乙氧基和异丙氧基。术语"芳烷基"在本申请中被定义为烷基，其中氢原子之一被芳基 替代。术语"杂芳烷基"在本申请中被定义为烷基，其中氢原子之一被杂芳基替代。 示例性支链或直链Ci_4烷基包括，但不一定限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基 和正丁基。示例性c w直链烷基包括，但不一定限于甲基、乙基、丙基、正丁基、正己基和正 庚基。示例性c3_ 7支链烷基包括，但不一定限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新 戊基、叔戊基和异己基。示例性c3_ 7环烷基包括，但不一定限于环丙基、环丁基、环戊基、环 己基和环庚基。示例性cv4卤代烷基包括，但不一定限于甲基、乙基、异丙基、异丁基和正丁 基，其独立地被一个或多个卤素例如氟、氯、溴和碘取代。 其中基团R4和R5和R6-起形成基团-CR8=U-V=且p是0的式⑴的化合物表 本文档来自技高网...
【技术保护点】
组合物，其包含至少一种苯二氮杂类化合物或其药学上可接受的盐，所述苯二氮杂类化合物包含至少一个羧酸酯部分，其中所述组合物a)包含至少一种药学上可接受的吸湿性赋形剂，和/或b)所述组合物至少部分是无定形的。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·A·格雷厄姆，A·J·拜利尔，K·R·沃德，T·皮考克，
申请(专利权)人：PAION英国有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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