可用作用于治疗增生性疾病的激酶抑制剂的二氢萘啶和相关化合物制造技术

本发明专利技术涉及二氢萘啶和相关化合物；包含有效量的二氢萘啶或相关化合物的组合物；和用于治疗或预防增生性疾病的方法，其包括施用有效量的二氢萘啶或相关化合物。本发明专利技术公开了抑制cKIT激酶的化合物对广泛范围的c-KIT突变的出乎意料的效用，所述突变包括可在个别的难治性GIST患者中发生的原发性突变(KIT外显子9或11)和继发性KIT突变(外显子13、14、17和18)的复合存在。此外出乎意料的是本发明专利技术化合物抑制有问题的外显子17D816V c-KIT突变的效用，对这种突变目前还没有有效的疗法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用作用于治疗增生性疾病的激酶抑制剂的二氢萘啶和相关化合物专利技术背景c-KIT(也称为KIT、CD117和干细胞因子受体)是充当III型受体的145kDa跨膜酪氨酸激酶蛋白(Pereira等,J.Carcin.2005,4,第19页)。位于染色体4q11-21上的c-KIT原癌基因编码c-KIT受体，其配体是干细胞因子(SCF、steel因子、kit配体、肥大细胞生长因子；Morstyn,G.等,Oncology1994,51(2),第205页；Yarden,Y.等,Embo.J.1987,6(11),第3341页)。所述受体具有酪氨酸蛋白激酶活性并且配体SCF的结合导致c-KIT的自磷酸化和其与底物如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的缔合。蛋白质酪氨酸激酶对酪氨酸的磷酸化在细胞信号传导方面特别重要并且可以介导主要细胞过程例如增殖、存活、分化、凋亡、连接、侵袭和迁移的信号。c-KIT缺陷是斑驳病的病因，斑驳病是一种常染色体显性遗传性色素沉着发育异常，其特征为缺乏黑素细胞的先天性白色皮肤和头发斑块。c-KIT基因的功能增加性突变和组成性磷酸化c-KIT的表达可见于大部分胃肠间质瘤GIST本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗由c‑KIT、其致癌形式或其多晶型物的激酶活性引起的疾病的方法，其包括施用式Ia化合物或其药学上可接受的盐，其中：A选自由苯基、萘基和苯并噻吩基组成的群组；G1是从由吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基和嘧啶基组成的群组中选取的杂芳基；G4是从由氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、咪唑啉酮基、吡喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、哌啶基和吗啉基组成的群组中选取的杂环基；当A具有一个或多个可取代的sp2杂化碳原子时，每一相应的sp2杂化碳原子可任选地被Z3取...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的群组：1-(4-氯-3-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲、1-(3-氰基苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(2,4-二氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲、1-(3-氯苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(3-氰基苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲、1-[4-氯-5-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲、1-[4-氯-5-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲、1-(4-氯-3-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(7-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(7-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、1-(4-氯-3-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2-氟苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(2-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(3-甲氧基丙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(2,4-二氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-2-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、(S)-1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(1-甲氧基丙-2-基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(7-(环丙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-2-氧代-7-(THF-3-基氨基)-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(1-甲基吡咯烷-3-基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-乙酰胺基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-乙酰胺基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)脲、1-(4-溴-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、1-(3,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、1-(2,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、1-(2,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(3,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、N-(3-(2-溴-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-氰基乙酰胺、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-氰基乙酰胺、1-(5-(7-乙酰胺基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲、N-(3-(2-氯-5-(3-(3,5-二氟苯基)脲基)-4-氟苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2,5-二氟苯基)脲、1-(3-氯-5-氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、3-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氯-5-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)脲、(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸甲酯、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-甲氧基乙酰胺、2-氰基-N-(3-(2,4-二氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、1-(4-氰基-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲、N-(1-乙基-3-(4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、N-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·L·弗林，M·D·考夫曼，P·A·佩蒂洛，
申请(专利权)人：德西费拉制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US