一种纳米混悬液的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种纳米混悬液制备方法，属于药物制剂领域。本发明专利技术利用泡腾法产生气泡的分散混合作用来制备纳米混悬液，具体步骤以下：将药物、稳定剂、有机酸以及其它药学上可接受辅料混合均匀作为有机酸相，将碳酸盐以及其它药学上可接受辅料溶于水中作为碳酸盐相，将两相混合，或振摇或涡旋，即得纳米混悬液。含药处方如下：药物1份，稳定剂0.01~20份，有机酸0.01份~10份，碳酸盐0.01份~10份。本发明专利技术显著提高了难溶性药物的溶解度和溶出速率，进而提高了难溶性药物的生物利用度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种纳米混悬液制备方法，属于药物制剂领域。
技术介绍
纳米混悬液，以表面活性剂或高分子聚合物为稳定剂，将药物颗粒分散在水中，通 过自组装技术或者破碎技术制备的一种亚微胶体分散系。与传统意义上的基质骨架型纳米 体系相比，纳米混悬液不需要载体材料，通过表面稳定剂的稳定作用，将纳米级药物粒子分 散在水中形成稳定的体系。纳米混悬液有以下的优势：载药量高、粒径小、比表面积大，与生 物膜有较强的粘附、渗透作用，不易被清除，能够提高难溶性药物的生物利用度。 目前制备纳米混悬液主要有bottom-up、top_down、联用技术、超临界流体技术等。 Top-down通常是通过湿磨碾磨、微射流、高压均质等技术，将药物粉末粉碎至纳米 级别，加入适量的表面活性剂如SDS或高分子材料如HPMC等达到稳定的效果。这些稳定 剂吸附在纳米药物粒子的表面，通过电荷的相互排斥作用或者空间位阻抑制纳米粒子的聚 集。湿磨碾磨法制备过程简单，制得的纳米结晶含药量高，但该法制备时间长，产品粒径分 布宽，并且在研磨过程中还会出现研磨介质的溶蚀、脱落，可能会对人体产生不良影响，不 适合用于静脉注射给药。微射流技术同样存在均质次数多、耗时长等缺点。高压均质制备 纳米混悬液效率高、时间短、重现性好，已成功应用于脂肪乳工业化生产，但是均质阀体、均 质阀的磨损、生产成本高等问题亟待解决。 bottom-up技术，即自组装技术，是指分子及纳米颗粒等结构单元在不借助外来力 量的情况下，通过非共价键作用自发地缔结成热力学稳定、结构稳定的聚集体的一种技术。 该技术首先将难溶性药物溶解于其有机良溶剂中，且该有机良溶剂要与药物的不良溶剂相 互混溶，然后在外力（磁力搅拌、高速剪切等）作用下，将药物的有机相快速注入到含有表 面活性剂或聚合物稳定剂的水相中，通过控制水浴温度、剪切速度以及剪切时间等工艺参 数，即可制备纳米混悬液。该技术缺点明显：粒径分布宽，物理稳定性差，容易发生奥氏熟 化，残留有机溶剂不仅会降低胶体分散系的物理稳定性，且给药后容易引发不良反应；制备 的无定型态药物在储存过程中易向稳定的结晶态转变，从而影响生物利用度。 超临界流体技术根据药物在超临界流体中的溶解性，可将纳米结晶的制备方法分 为溶剂法和反溶剂法两大类。溶剂法是通过压力的快速降低制备纳米结晶，而反溶剂法则 是利用〇) 2的高度扩散和混合作用制备纳米结晶。该技术具有高效节能、绿色环保等优势， 日益受到人们的重视，但生产成本较高，不易于工业化大规模生产。另外，沉淀-均质、研 磨-均质、冷冻干燥-均质以及喷雾干燥-均质等联用技术也有报道。
技术实现思路
基于以上
技术介绍
，针对现有的球磨技术、微射流技术、高压均质技术，超临界流 体技术的不足，本专利技术的目的是提供一种稳定的纳米混悬液制备方法，利用泡腾法产生气 泡的分散混合作用和稳定剂的稳定作用来制备纳米混悬液，这就解决了纳米混悬液制备复 杂、仪器要求高、重现性差、生产成本高等技术问题。 本专利技术是通过如下技术实现的： 本专利技术利用泡腾法产生气泡的分散混合作用来制备纳米混悬液，具体步骤以下： 将药物、稳定剂、有机酸以及其它药学上可接受辅料混合均匀作为有机酸相，将碳酸盐以及 其它药学上可接受辅料溶于水中作为碳酸盐相，将两相混合，或振摇或涡旋，即得纳米混悬 液。 另外，上述纳米混悬液也可以通过以下方法制备：将药物、稳定剂、有机酸以及其 它药学上可接受辅料混合均匀，对其进行粉碎、研磨等制剂技术处理后，与碳酸盐以及其它 药学上可接受辅料混合均匀后，制备固体制剂，此固体制剂在体内或体外，遇水即可形成纳 米混悬液。 上述有机酸相的混合方法包括直接机械分散混合，有机溶剂溶解后挥干混合，加 热熔融混合等。 上述碳酸盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙中的一种 或多种的混合物。 上述有机酸是指具有酸性的有机化合物，包含酸源来自于羧基、磺酸基、亚磺酸 基、硫羧酸基等的有机化合物，典型的包括：柠檬酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、 己二酸、抗坏血酸、乳酸、乳糖酸、咖啡酸、绿原酸、脂肪酸、氨基酸、硼酸、苯甲酸、水杨酸、山 梨酸、延胡索酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸等，或其混合物。 上述的稳定剂是指药物上可接受的表面活性剂，高分子聚合物等，典型的选自聚 乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（TPGS)、吐温类表面活性剂、司盘类表面活性剂、苄泽类表面 活性剂、卖泽类表面活性剂、泊洛沙姆类表面活性物质、聚乙二醇类表面活性物质、多元醇 型非离子表面活性剂、明胶、黄原胶、聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、蛋磷 月旨、卵磷脂、合成磷脂、半合成磷脂、磷脂衍生物、纤维素类高分子、聚维酮、胆酸、胆酸盐、去 氧胆酸、去氧胆酸盐、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、Solutol HS 15、Soluplus、聚氧乙烯辛基 苯基醚等中的一种或多种的混合物。 上述的药物为难溶性药物，典型的包括紫杉烷类抗癌药物、喜树碱类抗癌药、帕利 哌酮棕榈酸酯、伊曲康唑、他克莫司、布洛芬、阿奇霉素、非诺贝特、兰索拉唑、氯雷他定、格 列美脲、格列苯脲、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平、西罗莫司、阿瑞匹坦、醋酸甲地孕酮、替 尼泊苷、依托泊苷、地塞米松、阿利沙坦酯、螺内酯、双氯芬酸、甲硝唑、克霉唑、奥硝唑、两性 霉素B等。 本专利技术提供的纳米混悬剂，处方如下：药物1份，稳定剂0. 01~20份，有机酸0. 01 份~10份，碳酸盐0. 01份~10份。 本专利技术与现有技术相比有以下优势： 1.本专利技术制备的纳米混悬液无有机溶剂残留，可避免市售注射剂（比如泰素等） 中有机溶媒带来的毒副作用，可提高药物的安全性。 2.本专利技术的纳米混悬液的平均粒度在500nm以下，显著提高了难溶性药物的溶解 度和溶出速率，进而提高了难溶性药物的生物利用度。 3.本专利技术的纳米混悬液制备方法简单，易于实现，制备的纳米混悬液对体内的粘 膜组织具有较好的黏附性和渗透性，可以提高药物的生物利用度。 4.本专利技术利用泡腾法产生气泡的分散混合作用制备纳米混悬液，与常用的球磨技 术、高压均质技术、超临界流体技术相比，此方法对于仪器要求较低，避免了仪器的磨损，耗 能少，易于工业化生产。 5.本专利技术制备的纳米混悬液具有以下优点：物理稳定性好；无有机溶剂残留，毒 副作用小；增加难溶性药物在水中的溶解性；粒径小且均匀，药物粒子比表面积大，与生物 膜有很强的粘附渗透作用促进药物吸收；可提高药物的生物利用度。 下面结合附图和实例，对本专利技术的技术方案作进一步的详细描述。【附图说明】 图1为本专利技术实施例2制备的卡巴他赛纳米混悬液的稳定性。 图2为本专利技术实施例4制备的非诺贝特纳米混悬液的体外溶出图。 图3为本专利技术实施例4制备的非诺贝特纳米混悬液在SD大鼠体内的平均血药浓 度-时间曲线。 图4为本专利技术实施例5制备的奥硝唑阴道泡腾片的体外溶出图。 图5为本专利技术实施例6制备的两性霉素B阴道泡腾片的体外溶出图。 图6为本专利技术实施例7制备的阿奇霉素滴眼液的角膜透过图。 图7为本专利技术实施例8制备的阿利沙坦酯片的体外溶出图。【具体实施方式】 下列实施例旨在进一步举例描述本专利技术，而不是以任何方式限制本专利技术。 实施例1 紫杉醇纳米混悬液 精密称取紫杉醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纳米混悬液的制备方法，其特征在于，利用泡腾法产生气泡的分散混合作用和稳定剂的稳定作用来制备纳米混悬液，所述的泡腾法为将含有药物的有机酸相和碳酸盐相相互混合制备。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王永军，韩翔飞，薛鹏，王晶，姜梦娟，何仲贵，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21