一种拆分法制备(R)-(+)-1-萘乙胺的方法技术

本发明专利技术公开了一种拆分法制备 (R)-(+)-1-萘乙胺的方法，属于混旋化合物拆分领域。以(+)-4-苯基-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷为主拆分剂，(+)-4-(2-氯苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷为助拆分剂对混旋1-萘乙胺进行拆分，最终得到高光学纯度的(R)-(+)-1-萘乙胺和(S)-(-)-1-萘乙胺。本发明专利技术方法得到的(R)-(+)-1-萘乙胺光学纯度高达99%e.e.以上，具备收率高，拆分试剂可回收利用，操作简单且适合工业化生产等特点。

【技术实现步骤摘要】
一种拆分法制备(R)-(+)-1-萘乙胺的方法
本专利技术涉及一种消旋化合物的拆分方法，具体涉及一种拆分消旋1-萘乙胺制备(R)-(+)-1-萘乙胺的新方法。
技术介绍
1-萘乙胺是重要的手性中间体，在有机合成、新药研究和多肽合成领域有着广泛的应用，因此合成它在医药领域具有重要意义。同时1-萘乙胺作为手性辅助基，(R)或者(S)-1-萘乙胺和相应的醛反应得到的手性N-亚烷基萘乙胺，N-亚烷基萘乙胺是合成第二代拟钙剂cinacalcet的重要中间体。杨武星(CN200710094139.7)等以L-天冬氨酸为拆分剂，在一定的溶剂中得到光学纯的(R)-1-萘乙胺和光学纯的(S)-1-萘乙胺，其e.e.值98%以上，收率30%以上。此外，胡键(ChineseJournalofSyntheticChemistry，2010,18,61)等人用D-酒石酸为拆分剂对混旋的1-萘乙胺进行拆分，在一定的溶剂中控制一定的固液比例，最终得到光学纯的(R)-1-萘乙胺和(S)-1-萘乙胺，其e.e.值为98%，收率31%。2002年，MarcoPallavicini(Tetrahedron：Asymm，2002,13,2277)提出了以(S)-3-羧基-2-萘甲酸异亚丙基甘油酯为拆分剂，在甲醇中混合反应，得到(S)-1-萘乙胺，其e.e.值达到91%。2005年，KazuhikoSaigo(Tetrahedron：Asymm，2005,16,3807)报道了一种以6-甲氧基-2-萘基-a-羟基乙酸为拆分剂制备光学纯的1-萘乙胺的方法。拆分过程以(S)-6-甲氧基-2-萘基-a-羟基乙酸为拆分剂，在乙醇-水中加热回流，最后得到光学纯的(S)-1-萘乙胺，e.e.值达到99%。萘乙胺的拆分也可用一些生物学拆分剂来完成，但上述拆分过程有的工艺较为繁琐，有的收率较低，有的成本较高，有的拆分剂较为昂贵，都不是很理想的化学拆分方法。1985年，tenHoeve和Wyhberg(J.Org.Chem.1985,50,4508-4514)设计并合成出了环磷酸类拆分剂。孙凤霞等利用环磷酸对对羟基苯甘氨酸(CN101792398)、丝氨酸(CN103755582)进行了大量探索研究，并取得较好的拆分效果。但是上述拆分方法对于拆分混旋(1)-萘乙胺是不适用的。在Pasteur发现立体化学150年后的今天，拆分仍然是“反复试验、不断摸索”的一个过程。尽管有很多试验和尝试，但现在拆分过程既没有计算机辅助模型，没有非对映体盐的晶体数据的详细检查，没有非对映体盐的能量差研究，也没有经验相关形成的假设，更不用说形成理论去预测一个拆分技术。化学拆分仍然是一个需要反复尝试，不断摸索的过程，相互之间没有规律可以参考，有时分子结构非常类似的混旋底物，仍然不能用同一个拆分剂或结构相似的拆分剂拆分(Angew.Chem.Int.Ed.1998,37(17):2349-2354)。探索拆分某一混旋底物的拆分方法，需要筛选手性拆分剂，探索溶剂环境以及摸索具体的工艺条件等，都需要创造性思维和创作性探索。以α-对甲苯磺酰基-(S)-苯丙氨酸拆分3-氨基哌啶为例：以甲醇为溶剂，R构型复盐优先析出；以乙醇为溶剂，S构型复盐优先析出。拆分与溶剂种类及拆分剂之间亦无规律可言。对于手性化合物的拆分是一项工作量极大急需探索的工作。因此研究开发适合直接拆分混旋1-萘乙胺的方法，是一项耗时耗力的开创性工作。本课题组研究人员在上述工作的基础上，通过大量辛苦的创造性探索和实验，对溶剂环境和具体工艺条件进行进一步探索，去寻找一种拆分能力好并可以直接拆分1-萘乙胺的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种收率高、光学纯度高、拆分效率高、成本低、操作简单的拆分法直接制备(R)-(+)-1-萘乙胺的方法。为实现上述目的，本专利技术所采取的技术方案具体如下：一种拆分法制备(R)-(+)-1-萘乙胺的方法，其具体包括如下步骤：(1)将混旋1-萘乙胺和拆分剂在醇溶液中加热回流，降温，滤出(R)-(+)-1-萘乙胺和拆分剂形成的非对映异构体盐固体；(2)将步骤(1)得到的非对映异构体盐经解离后得到(R)-(+)-1-萘乙胺；其中，所述的拆分剂包括主拆分剂和助拆分剂，所述主拆分剂为(+)-4-苯基-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷，所述助拆分剂为(+)-4-(2-氯苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷。所述的拆分剂与混旋1-萘乙胺的摩尔数比例为(1~2):1。所述的主拆分剂与所述助拆分剂的摩尔数比不低于1:1。即主拆分剂(+)-4-苯基-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷的使用量大于或等于拆分剂总摩尔数的一半，助拆分剂(+)-4-(2-氯苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷的使用量小于或等于拆分剂总摩尔数的一半。所述的醇溶液选自C1-C4的醇溶液。优选的，为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种或两种以上。所述的非对映异构体盐的解离方法为下述两种方式中的任一种：(1)将非对映异构体盐溶于水中，加碱，调pH≥8，采用以下两种处理方法中任一种即可得到：a)采用有机溶剂萃取，减压蒸除有机溶剂后将固体干燥，得(R)-(+)-1-萘乙胺,加酸调水层至强酸性，过滤，干燥得到回收的主拆分剂和助拆分剂；b)继续搅拌，析出固体，过滤，滤饼干燥，得(R)-(+)-1-萘乙胺，加酸调滤液至强酸性，过滤，干燥得到回收的主拆分剂和助拆分剂；(2)将非对映异构体盐溶于水中，加酸调至强酸性，过滤，干燥后回收主拆分剂和助拆分剂，将滤液加碱调至pH≥8，采用以下两种处理方法中任一种即可得到：a)采用有机溶剂萃取，减压蒸除有机溶剂后将固体干燥，得(R)-(+)-1-萘乙胺；b)继续搅拌，析出固体，过滤，滤饼干燥，得(R)-(+)-1-萘乙胺。进一步的，本专利技术的拆分法制备(R)-(+)-1-萘乙胺的方法还包括以下步骤：(3)将步骤(1)得到的滤液经解离后得(S)-(-)-1-萘乙胺。更进一步的，本专利技术的拆分法制备(R)-(+)-1-萘乙胺的方法还包括以下步骤：(4)对步骤(3)得到的(S)-(-)-1-萘乙胺进行消旋后循环套用。本专利技术中所述的酸选自无机质子酸或有机酸，所述无机质子酸选自盐酸、硫酸或磷酸等；所述有机酸选自醋酸等。所述的碱选自无机碱或有机碱，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氨水等；所述有机碱选自三乙胺或乙二胺等。上述酸碱的选择是本领域技术人员可经过非创造性的劳动获知的，只要能适用于本专利技术的方法，实现本专利技术的方法均应当属于本专利技术保护的精神领域范围。在本专利技术中所述的拆分剂与混旋1-萘乙胺的摩尔数比例为(1~2):1，为约量，其加入量可以在业内公认的误差范围内，本专利技术所述的拆分剂为1~2倍的混旋1-萘乙胺的摩尔量的适用范围为：在混旋1-萘乙胺中(R)-(+)-1-萘乙胺和(S)-(-)-1-萘乙胺的量近似相等。根据混旋1-萘乙胺中组成含量的不同，可以做一适应性的调整，但拆分的原理是不变的。在本专利技术中所述的强酸性是指pH≤1。与现有技术相比，本专利技术取得的有益效果为：本专利技术专利技术人发现在一定拆分条件下，本拆分剂能够选择本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种拆分法制备(R)‑(+)‑1‑萘乙胺的方法，其特征在于，其具体包括如下步骤：(1)将混旋1‑萘乙胺和拆分剂在醇溶液中加热回流，降温，滤出(R)‑(+)‑1‑萘乙胺和拆分剂形成的非对映异构体盐固体；(2)将步骤(1)得到的非对映异构体盐经解离后得到(R)‑(+)‑1‑萘乙胺；其中，所述的拆分剂包括主拆分剂和助拆分剂，所述主拆分剂为(+)‑4‑苯基‑2‑羟基‑5,5‑二甲基‑2‑氧代‑1,3,2‑二氧磷杂环己烷，所述助拆分剂为(+)‑4‑(2‑氯苯基)‑2‑羟基‑5,5‑二甲基‑2‑氧代‑1,3,2‑二氧磷杂环己烷。

【技术特征摘要】
1.一种拆分法制备(R)-(+)-1-萘乙胺的方法，其特征在于，其具体包括如下步骤：(1)将混旋1-萘乙胺和拆分剂在醇溶液中加热回流，降温，滤出(R)-(+)-1-萘乙胺和拆分剂形成的非对映异构体盐固体；(2)将步骤(1)得到的非对映异构体盐经解离后得到(R)-(+)-1-萘乙胺；其中，所述的拆分剂包括主拆分剂和助拆分剂，所述主拆分剂为(+)-4-苯基-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷，所述助拆分剂为(+)-4-(2-氯苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷;所述的醇溶液选自C1-C4的醇溶液；所述拆分剂与混旋1-萘乙胺的摩尔数比例为(1~2):1；所述主拆分剂与所述助拆分剂的摩尔数比不低于1:1。2.根据权利要求1所述的一种拆分法制备(R)-(+)-1-萘乙胺的方法，其特征在于，所述的非对映异构体盐的解离方法为下述两种方式中的任一种：(1)将非对映异构体盐溶于水中，加碱，调pH≥8，采用以下两种处理方法中任一种即可得到：a)采用有机溶剂萃取，减压蒸除有机溶剂后将固体干燥，得...

【专利技术属性】
技术研发人员：张琛，张贞彬，毛春丽，孙凤霞，
申请(专利权)人：河北凯力昂生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13