含有至少包含家族1的肺炎球菌表面蛋白A的全长或其片段和家族2的肺炎球菌表面蛋白A的全长或其片段的融合蛋白、特别是以下的(1)～(3)中的任意一种融合蛋白的肺炎球菌疫苗显示广范围的交叉反应，作为包含能够对广范围的临床分离肺炎球菌株诱导免疫应答的单一的蛋白质抗原的肺炎球菌疫苗有用：(1)至少包含家族1支系2的肺炎球菌表面蛋白A和家族2支系3的肺炎球菌表面蛋白A的融合蛋白；(2)至少包含家族1支系2的肺炎球菌表面蛋白A和家族2支系4的肺炎球菌表面蛋白A的融合蛋白；(3)至少包含家族1支系2的肺炎球菌表面蛋白A和家族2支系5的肺炎球菌表面蛋白A的融合蛋白。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有肺炎球菌表面蛋白A的肺炎球菌疫苗。
技术介绍
肺炎球菌是主要的呼吸道病原性细菌，在儿童、成人中引起包含髓膜炎、败血症在 内的侵袭性感染症（Invasive pneumococcal (Iisease = IF1D)、社区获得性肺炎。现有的肺炎 球菌疫苗抗原为决定该细菌的血清型的荚膜多糖，已知到目前为止存在至少93种血清型。 在2000年，在美国引入了在多糖抗原中结合有无毒化白喉毒素（CRM197)的7价肺 炎球菌结合疫苗（PCV7)作为儿童用疫苗。引入PCV7后，由疫苗含有的7血清型的肺炎球 菌引起的侵袭性感染症明显减少，但由儿童和成人中的非疫苗含有血清型即血清型19A等 引起的IPD症例增加的问题浮现。因此，在2010年，引入了在PCV7中进一步追加6血清型 的荚膜多糖体作为抗原的13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13)，并已经在美国在儿童、成人中 得到认可。 另一方面，Croney等人收集接种PCV13前的2002~2010年间发病的来源于美国 亚拉巴马州的儿童侵袭性感染症的肺炎球菌株并进行了大规模调查，结果，仅含有60%的 PCV13中含有的血清型，其余的40 %的菌株含有PCV13中不含的17血清型（非专利文献 1)。在日本，从2011年开始了对儿童接种PCV7的公费资助，在2012年报道了，与美国同样 由非疫苗含有血清型引起的iro增加（非专利文献2)。在现有疫苗中继续追加非疫苗血清 型荚膜多糖体作为抗原是不现实的，可以说这暗示了基于荚膜多糖体的现有的肺炎球菌疫 苗的极限。 为了弥补如上所述的现有肺炎球菌疫苗的缺点，作为肺炎球菌表层蛋白抗原之一 的肺炎球菌表面蛋白A(Pneumococcal surface protein A，以下记作"PspA"）作为新型 肺炎球菌疫苗抗原受到关注。已知PspA具有图1所示的包含各结构域的结构，在PspA的 a _螺旋和脯氨酸富集区存在对肺炎球菌显示感染防御作用的抗体所识别的抗原表位（非 专利文献3、4)。PspA根据其抗原表位区域的基因序列而大致分为三个家族，并进一步分为 六个被称为支系的亚组。由临床分离的肺炎球菌的PspA家族在家族1和2中占98%以上 (非专利文献5)。已知PspA还作为病原因子发挥作用，抑制补体C3与肺炎球菌菌体表面 的结合（非专利文献6)，另一方面，已知抗PspA特异抗体对PspA所具有的补体抑制活性发 挥拮抗性作用，显示出对该细菌的感染防御活性（非专利文献7、8)。据报道，该感染防御活 性也由交叉识别不同的PspA家族的抗体而产生（非专利文献9)。另一方面，不同的PspA 的交叉反应性具有多样性（非专利文献1〇、11)，因此认为筛选显示更广泛的交叉反应的属 于家族1和家族2的支系的组合对基于PspA的疫苗的开发是重要的。 例如专利文献1、2中记载了 PspA蛋白质作为针对肺炎球菌感染的疫苗的免疫学 活性成分有用。 非专利文献12中，对家族1支系1的PspA与家族2支系4的PspA的融合蛋白和 家族1支系1的PspA与家族2支系3的PspA的融合蛋白的疫苗效果进行了研宄。另外， 非专利文献13中，对家族1支系2的PspA与家族2支系4的PspA的融合蛋白的疫苗效果 进行了研宄。但是，对于这两篇文献中记载的PspA融合蛋白，没有评价对表达支系5和6 的PspA的肺炎球菌的疫苗效果、对广范围的临床分离肺炎球菌株的疫苗效果，尚未有实用 化的报道。 现有技术文献 专利文献 专利文献1 :日本特公平6-504446号公报 专利文献2 :日本特表2000-503676 非专利文献 非专利文献 I :Croney CM, Coats MT, Nahm MH et al. 2012. PspA family distribution,unlike capsular serotype,remains unaltered following introduction of the heptavalent pneumococcal conjugate vaccine. Clin Vaccine Immunol. 19:891-896. 非专利文献2 :厚生劳动科学研究费补助金药品/医疗器械等监管科学综合事业。 "新匕<開発$札亡11让，肺炎球菌、口夕々彳；1^、1^等?各7夕千>?有効性、安全性 並以(二子?投与方法(二関玄3基礎的?臨床的研究"来源于儿童侵袭性感染症的肺炎球菌 的免疫学分析。柴山恵吾。P46-53。平成24年3月 非专利文献 3 :McDaniel LS，Ralph BA, McDaniel DO et al. 1994. Localization of protection-eliciting epitopes on PspA of Streptococcus pneumonia between amino acid residues 192 and 260. Microb Pathog. 17:323-37. 非专利文献 4 :Daniels CC，Coan P，King J et al. 2010. The proline-rich region of pneumococcal surface proteins A and C contains surface-accessible epitopes common to all pneumococci and elicits antibody-mediated protection against sepsis. Infect Immun. 78:2163-2172. 非专利文献 5 :Hollingshead SK，Becker R，Briles DE. 2000. Diversity of PspA:mosaic genes and evidence for past recombination in Streptococcus pneumoniae. Infect Immun. 68:5889-5900. 非专利文献 6 :Tu AH，Fulgham RL，McCrory M et al. 1999. Pneumococcal surface protein A inhibits complement activation by Streptococcus pneumoniae. Infect Immun. 67:4720-4724. 非专利文献 7 :Ezoe H，Akeda Y，Piao Z，Aoshi T，Koyama S，Tanimoto T，Ken J.Ishii KJ，Oishi K. 2011. Intranasal vaccination with pneumococcal surface protein A plus poly (I:C)protects against secondary pneumococcal pneumonia in mice.Vaccine 29:1754-1761. 非专利文献 8 :Piao Z，Oma K，Ezoe H，Akeda Y，Tomono K，Oishi K. 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种肺炎球菌疫苗，其特征在于，含有融合蛋白，所述融合蛋白至少包含家族1的肺炎球菌表面蛋白A(其中，不包括来源于肺炎球菌Rx1株的肺炎球菌表面蛋白A和来源于肺炎球菌St435/96株的肺炎球菌表面蛋白A)的全长或其片段和家族2的肺炎球菌表面蛋白A的全长或其片段。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：明田幸宏，朴贞玉，大石和德，
申请(专利权)人：国立大学法人大阪大学，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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