胺盐及其晶体制造技术

本申请提供了可为膀胱活动不足的治疗剂的化合物，所述化合物具有低的副作用风险并可口服给药。此外，本申请提供了晶体，其作为药剂的原料药在稳定性、长期储存、可操作性、药物制备的难易等方面都是有利的。由于2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸或其非对映异构体混合物与哌啶-4-基甲醇的盐是化学上非常稳定的晶体，因此其可长期储存并且作为药剂的原料药是非常有用的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胺盐及其晶体
本专利技术涉及：2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸或其非对映异构体混合物与哌啶-4-基甲醇形成的盐；其晶体；或其环糊精包合物(在下文中，有时称作本专利技术化合物)：且涉及含有它们的药物组合物。
技术介绍
针对其中由于不充分的排尿收缩导致膀胱无法排空(膀胱排空不全)的症状，最近提出了一个新的术语“膀胱活动不足(underactivebladder)”。膀胱活动不足是由膀胱收缩功能障碍，即一种临床病症，其中膀胱排尿肌(bladderdetrusor)的收缩力下降(排尿肌收缩力低下)，或由尿道舒张功能障碍(下尿路功能障碍)即尿道括约肌不充分舒张的临床病症和膀胱收缩功能障碍的组合所导致的，将膀胱活动不足根据诱因分为神经源性膀胱活动不足、肌源性膀胱活动不足、药物诱导的膀胱活动不足、年龄相关的膀胱活动不足和由其他因素诱导的膀胱活动不足(例如，由下尿路梗阻、感染和压迫等导致的膀胱活动不足)。作为能够治疗膀胱活动不足的化合物，2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸是已知的，其具有收缩膀胱排尿肌以及舒张尿道括约肌的效果(参见专利文献1)。但是，到目前为止，没有文献公开过2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸与哌啶-4-基甲醇的盐、其晶体及多晶型物。引用列表专利文献[专利文献1]WO2010/143661
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸具有强大的收缩膀胱排尿肌和舒张尿道括约肌的效果，并且其作为膀胱活动不足的治疗剂是非常有用的。但是，2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸是无定形油状物质，因此其难以处理，并且在制备用于生产口服制剂的原料药的过程中，其作为原料药是不稳定的。由于慢性疾病(例如膀胱活动不足)需要长期施用药物，因此当考虑患者的安全性和便利性时，便需要具有低副作用风险且可口服给药的治疗剂，该治疗剂当然应具有强有力的疗效。特别地，当制备用于长期给药的口服制剂时，该制剂的原料药应对热、湿度等是稳定的，且其应是安全的。当原料药可以稳定形式例如晶体形式等而获得时，其在稳定性、长期储存、可操作性、药物制备的难易等方面是非常有利的。因此，获得化学上稳定且安全的原料药的晶体是制备药物的关键问题。解决问题的方法本专利技术的专利技术人试图结晶2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸与25种安全碱形成的已被批准用作药剂的盐，包括与碱金属(钾、钠等)形成的盐、与碱土金属(钙、镁等)形成的盐以及与药学上可接受的有机胺(例如三乙胺、二乙醇胺、二环己胺、赖氨酸和精氨酸)形成的盐。但是，所述盐中没有一个可以被结晶。本专利技术的专利技术人在各种结晶条件下，进一步研究了大量的碱(约100种)，结果发现2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸与哌啶-4-基甲醇形成的盐可成为化学上稳定且安全的晶体。因此完成了本专利技术。即，本专利技术涉及：1.式(I)代表的化合物或其非对映异构体混合物与哌啶-4-基甲醇形成的盐；其晶体；或其环糊精包合物，式(I)代表的化合物为：(其中代表α-构型，代表β-构型，且代表α-构型、β-构型或它们的任意比例的混合物)。2.上文1所述的盐、其晶体或其环糊精包合物，其中所述式(I)代表的化合物为2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸；3.上文1所述的盐、其晶体或其环糊精包合物，其中所述式(I)代表的化合物为2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸的非对映异构体混合物；4.上文3所述的盐、其晶体或其环糊精包合物，其中所述2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸的非对映异构体为2-[(2-{(1S,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸；5.2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸哌啶-4-基甲醇盐、其非对映异构体混合物、其晶体或其环糊精包合物；6.2-[(2-{(1S,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸哌啶-4-基甲醇盐、其晶体或其环糊精包合物；7.2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸哌啶-4-基甲醇盐和其非对映异构体2-[(2-{(1S,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸哌啶-4-基甲醇盐的混合物、其晶体或其环糊精包合物；8.式(II)代表的化合物、其晶体或其环糊精包合物，式(II)代表的化合物的为：(其中代表α-构型，代表β-构型，且代表α-构型、β-构型或它们的任意比例的混合物)；9.上文1-8中任一项所述的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型在X-射线粉末衍射图谱中至少在约9.05、9.44、12.61、13.96和18.09处具有2θ峰；10.上文9所述的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型在X-射线粉末衍射图谱中至少在约9.05、9.44、12.61、13.96、18.09、18.91、19.42、20.53、21.77、22.60、23.38和24.59处具有2θ峰；11.上文1-8中任一项所述的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型具有与图1所示的X-射线粉末衍射图谱实质上相同的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)代表的化合物或其非对映异构体混合物与哌啶‑4‑基甲醇形成的盐；其晶体；或其环糊精包合物，所述式(I)代表的化合物为：其中代表α‑构型，代表β‑构型，和代表α‑构型、β‑构型或它们的任意比例的混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.08.31 JP 2012-1910801.2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸哌啶-4-基甲醇盐及其非对映异构体2-[(2-{(1S,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸哌啶-4-基甲醇盐的混合物或其晶体，所述晶体具有以下晶型，该晶型在X-射线粉末衍射图谱中至少在约9.05、9.44、12.61、13.96和18.09°处、至少在约8.91、9.71、11.97、13.23和15.88°处、或者至少在约9.11、13.43、16.16、17.77和18.69°处具有2θ峰。2.根据权利要求1的晶体，其具有以下晶型，该晶型在X-射线粉末衍射图谱中至少在约9.05、9.44、12.61、13.96和18.09°处具有2θ峰。3.权利要求2的晶体，其具有以下晶型，该晶型在X-射线粉末衍射图谱中至少在约9.05、9.44、12.61、13.96、18.09、18.91、19.42、20.53、21.77、22.60、23.38和24.59°处具有2θ峰。4.权利要求1的晶体，其具有以下晶型，该晶型具有与图1所示的X-射线粉末衍射图谱实质上相同的X-射线粉末衍射图谱。5.权利要求2-4中任一项的晶体，其具有以下晶型，该晶型在差示扫描量热法测定中在约118℃出现吸热峰。6.权利要求2-4中...

【专利技术属性】
技术研发人员：谷耕辅，木下晶博，花田圭介，荒谷祥之，根门孝裕，岛袋厚志，
申请(专利权)人：小野药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP