本发明专利技术涉及一种盐酸考来维仑的制备方法。该方法包括：在溶剂和引发剂存在下，N-烯丙基乙酰胺、N-烯丙基正癸胺、6-烯丙基氨基正己基三甲基氯化铵聚合，得到聚合物Ⅱ；所得聚合物Ⅱ于碱性条件下水解，再用环氧氯丙烷交联得到盐酸考来维仑。本发明专利技术反应易于操作，产品聚合度高，聚合物分子量重现性好，产品无溴残留。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及。该方法包括：在溶剂和引发剂存在下，N-烯丙基乙酰胺、N-烯丙基正癸胺、6-烯丙基氨基正己基三甲基氯化铵聚合，得到聚合物Ⅱ；所得聚合物Ⅱ于碱性条件下水解，再用环氧氯丙烷交联得到盐酸考来维仑。本专利技术反应易于操作，产品聚合度高，聚合物分子量重现性好，产品无溴残留。【专利说明】-种盐酸考来维仑的制备方法
本专利技术设及一种盐酸考来维仑的制备新方法，属于药物合成
。
技术介绍
高胆固醇症日益成为危害身体健康的病症，迫切需要开发和生产疗效显著并无毒 副作用的药物。其中盐酸考来维仑是一种由美国Gel Tex化armaceuticals公司最先研究 开发的非吸收性聚合物类降脂药物，适用于治疗血清总胆固醇（TC)或甘油=醋（TG)水平 过高。盐酸考来维仑是一种含有阳离子片段和亲水性片段的新型聚合物树脂，它只身不被 人体吸收，但可与肠道中含有阴离子和亲水性基团的胆汁酸通过强的馨合作用结合，并显 著减少后者的再吸收，而降低血液中的胆固醇水平，用于运动和饮食治疗法的辅助疗法，单 用或再并用一种他汀类药物可降低原发性高血胆固醇症患者的高水平低密度脂蛋白胆固 醇（(LDkC)。 盐酸考来维仑（Colesevelam Hy化ochloride)，化学名是：2-丙締-1-胺与环氧氯 丙烧、N-2-丙締基-1-癸胺和N，N，N- S甲基-6- (2-丙締胺基）-1-己胺共聚物盐酸盐，是 一种具有亲水性并不溶于水的淡黄色粉末聚合物，其分子式为； 咕吊脚。咕咕10)。咕2咕(：1馬)。咕3恥脚。? xHCl，化学结构如下式I所示； 【权利要求】1. ，包括步骤如下： (1) 以单体A:N-烯丙基乙酰胺、单体B:N-烯丙基正癸胺、单体C:6-烯丙基氨基正 己基三甲基氯化铵为起始原料，在溶剂中、自由基引发剂引发下进行聚合反应，反应温度 40-80°C，反应时间10-20小时，得到下式的聚合物II;II 所述单体A:单体B:单体C= 25?28:38?42:32?35摩尔比； 所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇以及其它碳四醇之一或组合，或者四氢呋喃、甲 基叔丁醚之一或组合； 所述自由基引发剂为过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈或过氧化叔丁醇； (2) 所得聚合物II于碱性条件下水解，水解温度10-40°C反应3-8小时；所述碱是氢氧 化钠、氢氧化钾的水溶液，所述碱与单体A的摩尔比为（1. 0-1. 1) :1 ;然后，冷却至10°C，加 入环氧氯丙烷，环氧氯丙烷与单体A的摩尔比为5?7:11?15,于15-45°C搅拌条件下交 联反应10-20时，反应的同时加碱中和交联产生的氯化氢；脱除溶剂，加入异丙醇和盐酸纯 化、洗涤，得盐酸考来维仑。2. 如权利要求1所述的，其特征在于步骤（1)中溶剂的 加量和单体总量的质量比为（4-12) :1，优选（6-9) :1。3. 如权利要求1所述的，其特征在于步骤（1)中，所述单 体A、单体B、单体C的摩尔比为26:40:34。4. 如权利要求1所述的，其特征在于步骤（1)中的聚合 反应温度为50-60°C，优选55°C。5. 如权利要求1所述的，其特征在于步骤（1)中，先将溶 剂总质量的15-20%、自由基引发剂总质量的15-25%加入反应器中，再采用滴加的方式加 入单体A、单体B、单体C和余量的溶剂、自由基引发剂的混合溶液。6. 如权利要求1所述的，其特征在于步骤（1)聚合反应 结束后，冷却至20?25 °C，再将聚合物II进行水解。7. 如权利要求1所述的，其特征在于步骤（2)中，水解反 应温度为25°C-35°C，反应时间为4?6小时。8. 如权利要求1所述的，其特征在于步骤（2)中，所述环 氧氯丙烷与单体A的摩尔比为6:13。9. 如权利要求1所述的，其特征在于步骤（2)中，交联化 反应温度为25°C-35°C，交联化反应时间为10?15小时。10. 如权利要求1所述的，其特征在于步骤如下： (1) 聚合物II的制备 在装有搅拌、温度计、氮气导入管和滴加漏斗的IOOOmL的四口烧瓶中加入100克四氢 呋喃，I. 〇克过氧化苯甲酰，加热，于内温50-55°C滴加12. 9克N-烯丙基乙酰胺（单体A)、 39. 4克N-烯丙基正癸胺（单体B)、39. 9克6-烯丙基氨基正己基三甲基氯化铵（单体C)、 5. 5克过氧化苯甲酰和500克四氢呋喃的溶液，约3小时滴毕，此后55°C搅拌反应15小时， 冷却至20°C，直接进行下一步； (2) 盐酸考来维仑的制备 向步骤（1)所得反应液体中，于温度20至30°C之间分批加入13. 0克（0. 13摩尔）40% 氢氧化钠水溶液，加毕，25-30°C反应5小时。然后冷却至10°C，加入5. 6克（0. 06摩尔）环 氧氯丙烷，25-30°C之间搅拌反应5小时，加入6. 5克质量浓度40 %氢氧化钠水溶液，再于 25-30°C之间搅拌反应5小时。蒸馏回收四氢呋喃，趁热加入310克异丙醇，70克30 %盐酸， 25-30°C之间搅拌2小时，过滤，去离子水洗涤3次，每次50克，50克异丙醇洗涤1次，50°C 真空干燥得到白色固体颗粒盐酸考来维仑80. 2克。【文档编号】C08F8/44GK104448139SQ201410675368【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月21日 优先权日:2014年11月21日 【专利技术者】戚聿新, 王世明, 鞠立柱, 陈军 申请人:新发药业有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种盐酸考来维仑的制备方法，包括步骤如下：(1)以单体A:N‑烯丙基乙酰胺、单体B:N‑烯丙基正癸胺、单体C:6‑烯丙基氨基正己基三甲基氯化铵为起始原料，在溶剂中、自由基引发剂引发下进行聚合反应，反应温度40‑80℃，反应时间10‑20小时，得到下式的聚合物Ⅱ；所述单体A:单体B:单体C＝25～28:38～42:32～35摩尔比；所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇以及其它碳四醇之一或组合，或者四氢呋喃、甲基叔丁醚之一或组合；所述自由基引发剂为过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈或过氧化叔丁醇；(2)所得聚合物Ⅱ于碱性条件下水解，水解温度10‑40℃反应3‑8小时；所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾的水溶液，所述碱与单体A的摩尔比为(1.0‑1.1)：1；然后，冷却至10℃，加入环氧氯丙烷，环氧氯丙烷与单体A的摩尔比为5～7:11～15，于15‑45℃搅拌条件下交联反应10‑20时，反应的同时加碱中和交联产生的氯化氢；脱除溶剂，加入异丙醇和盐酸纯化、洗涤，得盐酸考来维仑。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，王世明，鞠立柱，陈军，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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