1,3‑二苯基丙‑2‑烯‑1‑酮衍生物在制备用于治疗选自肝纤维变性、肝硬化和脂肪性肝病的肝脏疾患的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了使用1,3‑二苯基丙‑2‑烯‑1‑酮衍生物治疗肝脏疾患。具体公开了提供了1,3‑二苯基丙‑2‑烯‑1‑酮衍生物以及包含它们的药物组合物，其用于治疗肝脏疾患，特别是需要降低生物化学标志物例如转氨酶的血浆水平的肝脏疾患。通式(I)的1,3‑二苯基丙‑2‑烯‑1‑酮衍生物具有护肝性质，并可用于涉及肝脏细胞的病理破坏、炎症、退化和/或增殖的肝脏疾患、例如肝纤维变性或脂肪性肝病的治疗方法中。

【技术实现步骤摘要】
使用1, 3-二苯基丙-2-烯-1 -酮衍生物治疗肝脏疾患 本申请为国际申请PCT/EP2010/068346于2012年5月28日进入中国国家阶段、 申请号为201080053762. 8、专利技术名称为使用1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物治疗肝脏 疾患的分案申请。
本专利技术涉及具有护肝效应的化合物在药物组合物的制备和肝脏疾患的治疗方法 中的应用。
技术介绍
根据《华盛顿医学治疗手册》（Washington Manual of Medical Therapeutics) (第31版，2004, Lippincott Williams&Wilkins)，肝脏疾患可以被分类成不同的疾病组， 特别是病毒性疾病、药物和酒精相关性肝病、免疫介导的肝病、代谢性肝病、杂病例如非酒 精性脂肪性肝病，以及肝功能不全（例如暴发性肝衰竭或肝细胞癌）和肝脏移植的并发症。 具体来说，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)是常见的肝脏疾患，其在饮酒很少乃至 不饮酒的个体中具有酒精诱导的脂肪性肝病的组织学特点（Yeh M等，2007 Warchesini G 等，2003)。NAFLD是由脂类在细胞内的异常滞留（通常被定义为脂肪变性）所造成的，由于 肝脏主要负责脂类代谢，因此这一事件在该器官内更为频繁。NAFLD具有多种组织学形式， 包括肝脏脂肪变性和以肝细胞破坏引起的肝脏炎症、脂肪变性、坏死和纤维变性为特征的 非酒精性脂肪性肝炎（NASH)。与NAFLD相关的病症多种多样，并包括2型糖尿病、肥胖症、 血脂异常、代谢综合征、用肝毒性药物、毒素、感染性因子治疗，或其他外部原因。 尽管NAFLD典型地遵从良性、非进展性临床过程，但NASH是潜在的严重病症；多 达25%的患者可能发展成晚期纤维变性、肝硬化并经历门静脉高压症、肝衰竭和肝细胞癌 的并发症，这使得有必要进行早期和正确的评估（Yeh M等，2007)。 肝成像系统也可用于评价肝脏结构和脂肪变性的存在。然而，肝组织活检仍然是 用于评估肝脏纤维变性的黄金标准，但是由于它的有创性，不能在每个单一研究中执行这 种分析方法。经常使用肝脏生物化学和代谢的无创性评价来确定肝脏疾病，例如在NAFLD 和 NASH 中（Gressner A 等，2009;Vuppalanchi R 和 Chalasani N，2009)。通过使用血楽，除 了血清葡萄糖和胰岛素抗性参数之外，通常还测到高水平的酶例如丙氨酸转氨酶（ALAT)、 天冬氨酸转氨酶（ASAT)、碱性磷酸酶（AP)和/或Y-谷氨酰基转肽酶（GGT)以及其他肝脏 来源的蛋白（包括触珠蛋白、总胆红素、α-2-微球蛋白、抵抗素、切开的或完整的细胞角蛋 白-18)的存在。由于在NASH患者中ALAT的活性水平常常增加（Angulo P等，2002)，该标 准被认为是用于评估肝脏损伤的代用标志物。事实上，没有可靠的无创方法可以正确诊断 NAFLD或NASH，甚至组织学特点也不总是足以将NAFLD或NASH与其他病症例如酒精性肝病 正确区分开（Yeh M 等，2007;Vuppalanchi R 和 Chalasani N，2009)。 用于有效治疗肝脏纤维变性疾病、特别是NAFLD和NASH的手段仍然不足。对 于患有NASH的患者来说还没有确立治疗方法，有几种治疗性选择在临床试验中测试 (Vuppalanchi R 和 Chalasani N，2009;Dowman J.K 等，2009)。这些研究涉及使用许多不 同家族的化合物（贝特类、噻唑烷二酮类、双胍类、他汀类、大麻素类）和治疗靶点（核受 体、血管紧张素受体、大麻素受体、HMG-CoA还原酶）。最近，涉及噻唑烷二酮类（罗格列酮 和吡格列酮）的研究显示，这些药物可以改善肝脏状况，但是使用这些药物治疗并非没有 不想要的效应，例如充血性心衰和骨质疏松的更高风险以及对患者具有心理影响的体重增 力口（Dcwman J.K 等，2009;Shiri-Sverdlov R 等，2006;Neuschwander-Tetri 等，2003)。涉 及大麻素类给药的临床试验引起了对神经精神紊乱的顾虑（Vuppanchi R和Chalasani N， 2009)。其他正在进行中的疗法正在设法评估作为抗氧化剂的NASH药物，但是这些治疗仍 然无一显示出令人信服的结果（Nelson A等，2009)。 对用于管理肝脏疾患、特别是涉及肝纤维变性和/或脂肪变性的肝脏疾患的新的 治疗性选择的需求，仍然是明确和急迫的。
技术实现思路
临床研究出人意料地显不，使用1，3_二苯基丙_2_烯-1-酮衍生物治疗患者，提 供了血浆中的肝脏特异性生物化学标志物的统计学相关性降低，证实了由通式（I)所定义 的化合物家族的护肝性质。 本专利技术提供了通式（I)的新的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物（所述衍生物 在别处也被称为化合物）或包含它们的药物组合物，其用于肝脏疾患、特别是导致生物化 学标志物例如转氨酶的血浆水平增加的肝脏疾患的治疗方法中。通式（I)的1，3_二苯基 丙-2-烯-1-酮衍生物和包含它们的药物组合物具有护肝性质，并可用于涉及肝脏细胞的 病理性破坏、炎症、退化和/或增殖的肝脏疾患例如肝纤维变性、脂肪性肝病和非酒精性脂 肪性肝炎的治疗方法中。 本专利技术的其他目的，包括目标化合物的具体通式，提供在详细描述中。 【附图说明】 在图和f本中#用的缩写: - ALAT=丙氨酸转氨酶 - CCL5 =趋化因子（C-C基序）配体5 - Collal = I 型胶原蛋白，a 1 - Cpdl = W02007/147879 的化合物 1 - Cpd29 = TO2004/005233 的化合物 29 - Ctrl =对照或介质 - Feno =非诺贝特 - HDL=高密度脂蛋白 - LDL=低密度脂蛋白 - NAFLD =非酒精性脂肪性肝病 - NASH=非酒精性脂肪性肝炎 - PPAR=过氧化物酶体增殖物激活受体 - Rosi =罗格列酮 - RT-PCR=反转录聚合酶链反应 - TGFP =转化生长因子β - TNFa =肿瘤坏死因子α 图1 :通式（I)的示例件化合物的结构 根据通式（II)(图A)、通式（IV)(图B)和通式（V)(图C)的更具体的定义，对通 式（I)的示例性化合物进行分组。 图2 :在ob/ob小鼠中对通式（I)化合物的抗炎件质的体内评价 在II型糖尿病的鼠类模型ob/ob小鼠中测试通式（I)的化合物。用两种不同剂量 (10和30mg/kg/天）的W02004/005233的化合物29和用原型PPAR a -和PPAR γ -特异性 参比化合物（分别为l〇〇mg/kg/天的非诺贝特和10mg/kg/天的罗格列酮）对小鼠进行每日 口服处理。在处理26天后，将动物处死并收获血浆样品和肝脏。评价已知牵涉肝脏炎症过 程的基因的肝表达，并测量ALAT的血浆水平（图A-C)。统计学分析使用不配对T-检验来 进行，以三种P值来定义统计学相关性（*表示P〈〇. 05 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)的化合物：其中：X1表示卤素、R1或G1‑R1基团；A表示CH＝CH或CH2‑CH2基团；X2表示G2‑R2基团；G1和G2相同或不同，表示氧或硫原子；R1表示氢原子、未取代的烷基、芳基或被一个或多个卤素原子、烷氧基或烷硫基、环烷基、环烷硫基或杂环基取代的烷基；R2表示至少被–COOR3基团取代的烷基，其中R3表示氢原子、或者被一个或多个卤素原子、环烷基或杂环基取代的或未被取代的烷基；R4和R5相同或不同，表示被一个或多个卤素原子、环烷基、杂环基取代的或未被取代的烷基；其用于治疗肝脏疾患的方法中。

【技术特征摘要】
2009.11.26 EP 09306146.31. 一种通式（I)的化合物： 其中：Xl表示卤素、Rl或Gl-Rl基团； A表示CH=CH或CH2-CH2基团； X2表示G2-R2基团； Gl和G2相同或不同，表不氧或硫原子； Rl表不氧原子、未取代的烧基、芳基或被一个或多个齒素原子、烧氧基或烧硫基、环烧 基、环烧硫基或杂环基取代的烧基； R2表不至少被-C00R3基团取代的烧基，其中R3表不氢原子、或者被一个或多个齒素 原子、环烷基或杂环基取代的或未被取代的烷基； R4和R5相同或不同，表示被一个或多个卤素原子、环烷基、杂环基取代的或未被取代 的烷基； 其用于治疗肝脏疾患的方法中。2. 权利要求1的化合物，其中所述化合物为通式（I)，其中 Xl表示卤素、Rl或Gl-Rl基团； A表示CH=CH基团； X2表示G2-R2基团； Gl和G2相同或不同，表不氧或硫原子； Rl表示具有1至7个碳原子的烷基或环烷基，特别是被一个或多个卤素原子取代的或 未被取代的烷基或环烷基； R2表示被-C00R3基团取代的烷基，其中R3表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷 基； R4和R5表示具有1至4个碳原子的烷基。3. 权利要求1的化合物，其中所述化合物为通式（I)，其中： Xl表示Rl或Gl-Rl基团； A表示CH2-CH2基团； X2表示G2-R2基团； Gl表示氧或硫原子，并且G2表示氧原子； Rl表不具有1至7个碳原子的烧基或环烧基； R2表示至少被-C00R3基团取代的烷基，其中R3表示氢原子或具有1至4个碳原子的 烧基； R4和R5表示具有1至4个碳原子的烷基。4. 权利要求1的化合物，其中所述化合物为通式（I)，其中 Xl表示卤素原子或Rl或Gl-Rl基团； A表示CH2-CH2基团； X2表示G2-R2基团； Gl表示氧或硫原子，并且G2表示氧原子； Rl表示被一个或多个卤素原子取代的烷基或环烷基； R2表示被一个或多个卤素原子取代或未被一个或多个卤素原子取代，并至少 被-C00R3基团取代的烷基，其中R3表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基； ...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉斐尔·达泰尔，莱米·翰夫，德安·哈姆，因格里德·杜佛尔，
申请(专利权)人：基恩菲特公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR