双酰化GLP-1衍生物制造技术

本发明专利技术涉及GLP-1肽的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述肽包含分别对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO:1)的26和34位的位置处的第一个K残基和第二个K残基，并且与GLP-1(7-37)相比包含最多8个氨基酸变化；所述衍生物包含经由接头分别连接到所述第一个和第二个K残基的两个延长部分，其中所述延长部分为Chem.2：HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*，其中y为6-13范围内的整数；并且所述接头包含Chem.3a：*-NH-(CH2)q-CH[(CH2)w-NR1R2]-CO-*，其中q为0-5范围内的整数，R1和R2独立地代表*-H或*-CH3，w为0-5范围内的整数。本发明专利技术还涉及其例如在所有形式的糖尿病和相关疾病的治疗和/或预防中的药学用途，以及涉及相应的新型肽和接头中间体。所述衍生物为有效的、稳定的、延长的以及适于口服给予的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及胰高血糖素样肽1 (GLP-1)的类似物的衍生物，更特别地涉及在K26和在K34处酰化的双酰化GLP-1衍生物及其药学用途。对相关申请的引用本申请要求于2012年5月08日提交的EP 12167093.9的优先权。其还要求于2012年5月14日提交的美国临时专利申请序列号61/646469的权益。这些申请的每个通过引用以其整体结合到本文中。序列表的引用结合标题为“SEQUENCE LISTING”的序列表，具有568字节，创建于2013年3月14日，通过引用结合到本文中。专利技术背景Journal of Medicinal Chemistry (2000)，第43卷，第9号，第1664-669页公开了在K26,34处双酰化的GLP-1(7-37)衍生物。WO 99/43706 A1公开了多个单和双酰化的GLP-1衍生物。WO 98/08871 A1公开了多个GLP-1衍生物，其包括为双酰化的一些。WO 2011/080103 A1公开了在K26,37处双酰化的多个GLP-1衍生物。专利技术简述本专利技术涉及GLP-1肽的衍生物。利拉鲁肽(Liraglutide)为用于每日一次给予的单酰化GLP-1衍生物，其由Novo Nordisk A/S于2009年推向市场。该化合物在WO 98/08871 A1 (实施例37)中公开。WO 06/097537 A2特别公开了GLP-1衍生物semaglutide (实施例4)，其为Novo Nordisk A/S开发中的用于每周一次给予的单酰化GLP-1衍生物。本专利技术衍生物在26和34位的天然赖氨酸处酰化。侧链为包含延长部分的白蛋白结合部分，所述延长部分选自末端羧基-苯氧基被酰化的脂肪酸，其任选经由接头与GLP-1肽的赖氨酸残基连接，优选在所述赖氨酸残基的ε-氨基上。GLP-1肽可为GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)，或与GLP-1(7-37)相比具有总共至多8个氨基酸变化的其类似物。所述变化独立地为一个或多个添加、一个或多个缺失和/或一个或多个置换。更具体地，本专利技术涉及GLP-1肽的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述肽包含对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)的26位的位置处的第一个K残基，对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)的34位的位置处的第二个K残基，并且与GLP-1(7-37)相比包含最多8个氨基酸变化，所述衍生物包含经由接头分别连接至所述第一个和第二个K残基的两个延长部分，其中所述延长部分为Chem. 2：HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*，其中y为6-13范围内的整数；每个接头包含Chem. 3a：*-NH-(CH2)q-CH[(CH2)w-NR1R2]-CO-*，其中q为0-5范围内的整数，R1和R2独立地代表氢基(*-H)或甲基(*-CH3)，并且w为0-5范围内的整数。本专利技术还涉及用作药物的这样的衍生物，其特别用于治疗和/或预防所有形式的糖尿病和相关疾病，例如进食障碍、心血管疾病、胃肠疾病、糖尿病并发症、危重病和/或多囊性卵巢综合征；和/或用于改善脂质参数、改善β-细胞功能，和/或用于延迟或防止糖尿病进展。本专利技术进一步涉及呈新型GLP-1类似物形式的中间产物，其与本专利技术的某些衍生物的制备有关。本专利技术进一步涉及可用于合成本文实施例13的化合物和相似化合物的呈新型受保护的化合物形式的中间体化合物(Chem. 39，实施例19)。本专利技术衍生物为生物学上有活性的。此外或备选地，其具有延长的药物代谢动力学概况。此外或备选地，其具有高的口服生物可利用率。这些性质在开发用于皮下、静脉内和/或特别是口服给予的下一代GLP-1化合物中具有重要性。专利技术详述在下文中，希腊字母可通过其符号或相应的书面名称表示，例如：α = alpha、β = beta、ε = epsilon、γ = gamma、ω = omega等。此外，希腊字母μ可通过“u”表示，例如μl=ul，或μM=uM。化学式中的星号(*)指示i)连接点，ii)基团，和/或iii)未共享的电子。第一方面，本专利技术涉及GLP-1肽的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述肽包含对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)的26位的位置处的第一个K残基，对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)的34位的位置处的第二个K残基，并且与GLP-1(7-37)相比包含最多8个氨基酸变化，所述衍生物包含经由接头分别连接至所述第一个和第二个K残基的两个延长部分，其中所述延长部分为Chem. 2：Chem. 2：HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*其中y为6-13范围内的整数；所述接头包含Chem. 3：*-NH-(CH2)q-CH[(CH2)w-NR1R2]-CO-*，其中q为0-5范围内的整数，R1和R2独立地代表*-H或*-CH3，w为0-5范围内的整数。GLP-1肽和类似物如本文所使用的术语“GLP-1肽”指人胰高血糖素样肽-1 (GLP-1(7-37))及其类似物，所述GLP-1(7-37)的序列作为SEQ ID NO:1包含在序列表中。具有SEQ ID NO:1的序列的肽还可称为“天然”GLP-1。如本文所使用的术语“GLP-1类似物”或“GLP-1的类似物”指为GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)的变体的肽或化合物。在序列表中，SEQ ID NO:1的第一个氨基酸残基(组氨酸)指定为第1位。然而，在下文中，根据本领域建立的惯例，该组氨酸残基被称为第7位，后面的氨基酸残基相应编号，以第37位的甘氨酸结束。因此，一般地，本文对于GLP-1(7-37)序列的氨基酸残基编号或位置编号的任何参照为以第7位的His开始和以第37位的Gly结束的序列。本专利技术的衍生物的GLP-1类似物可参考i)天然GLP-1(7-37)中与变化的氨基酸残基对应的氨基酸残基编号(即，天然GLP-1中的相应位置)和ii)实际的变化来描述。与天然GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)相比时，构成本专利技术的衍生物的一部分的GLP-1类似物包含最多8个氨基酸变化。换言之，其为其中与天然GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)相比时许多氨基酸残基发生变化的GLP-1(7-37)肽。这些变化可独立地表示一个或多个氨基酸置换、添加和/或缺失。下列为适当的类似物命名的非限制性实例。例如，类似物[Imp7, Aib8]-GLP-1-(7-37)指示当与天然GLP-1相比时具有下列置换的GLP-1(7-37)肽：7位的组氨酸用咪唑并丙酰(imidazopropionyl)(也可命名为脱氨基组氨酸(desH))置换和8位的丙氨酸用Aib (α-氨基异丁酸)置换。该类似物还可简单命名为(7Imp, 8Ai本文档来自技高网...

【技术保护点】
GLP‑1肽的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述肽包含对应于GLP‑1(7‑37) (SEQ ID NO:1)的26位的位置处的第一个K残基，对应于GLP‑1(7‑37) (SEQ ID NO:1)的34位的位置处的第二个K残基，并且与GLP‑1(7‑37)相比包含最多8个氨基酸变化，所述衍生物包含经由接头分别连接到所述第一个和第二个K残基的两个延长部分，其中延长部分为Chem. 2：Chem. 2：HOOC‑C6H4‑O‑(CH2)y‑CO‑*，其中y为6‑13范围内的整数；和接头包含Chem. 3a：*‑NH‑(CH2)q‑CH[(CH2)w‑NR1R2]‑CO‑*，其中q为0‑5范围内的整数，R1和R2独立地代表*‑H或*‑CH3，w为0‑5范围内的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.08 EP 12167093.9;2012.05.14 US 61/646，4691. GLP-1肽的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，
所述肽包含对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)的26位的位置处的第一个K残基，对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)的34位的位置处的第二个K残基，并且与GLP-1(7-37)相比包含最多8个氨基酸变化，
所述衍生物包含经由接头分别连接到所述第一个和第二个K残基的两个延长部分，其中
延长部分为Chem. 2：
Chem. 2：HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*，
其中y为6-13范围内的整数；和
接头包含
Chem. 3a：*-NH-(CH2)q-CH[(CH2)w-NR1R2]-CO-*，
其中q为0-5范围内的整数，R1和R2独立地代表*-H或*-CH3，w为0-5范围内的整数。
2. 权利要求1的衍生物，其中w为0。
3. 权利要求1-2中任一项的衍生物，其中Chem. 3a由
Chem. 4a：*-NH-(CH2)q-CH(NR1R2)-CO-*表示，
其中q为3-5范围内的整数。
4. 权利要求1-3中任一项的衍生物，其中q为4。
5. 权利要求1-4中任一项的衍生物，其中Chem. 3a或Chem. 4a分别由
Chem. 6：*-NH-(CH2)4-CH(NH2)-CO-*表示。
6. 权利要求1-5中任一项的衍生物，其中Chem. 3a或Chem. 4a分别由
Chem. 6a：*-NH-(CH2)4-CH(N(CH3)2)-CO-*表示。
7. 权利要求1-6中任一项的衍生物，其中Chem. 3a、Chem. 4a、Chem. 6a或Chem. 6分别在其CO-*末端连接至GLP-1肽的第一个或第二个K残基的ε氨基。
8. 权利要求1-7中任一项的衍生物，其中y为9、10或11。
9. 权利要求1-8中任一项的衍生物，其中与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)相比所述GLP-1肽具有最多3个氨基酸变化。
10. 权利要求1-9中任一项的衍生物，其中所述GLP-1肽为式I的肽：
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Lys-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Lys-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38，其中
Xaa7为L-组氨酸、咪唑并丙酰(Imp)、α-羟基-组氨酸、D-组氨酸、脱氨基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：J科福伊德，P加里巴，
申请(专利权)人：诺和诺德AS股份有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK