高血糖素样肽1(GLP-1)药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及高血糖素样肽1(GLP-1)药物制剂。具体地，本发明专利技术公开了在体内和体外均稳定的一种组合物，所述组合物包含与二酮哌嗪(DKP)组合的高血糖素样肽1(GLP-1)颗粒。该组合物可用作治疗疾病的药物制剂，所述疾病如糖尿病、癌症和肥胖症但不仅限于这类疾病或病症。本组合物尤其可用作肺部递送的药物制剂。

【技术实现步骤摘要】
高血糖素样肽1 (GLP-1)药物制剂 相关申请的夺叉引用 本申请是申请日为2007年4月16日、名称为高血糖素样肽I(GLP-I)药物制剂 的第200780013424. X号中国专利技术专利申请的分案申请。 本申请是2003年7月22日递交的美国申请No. 10/632,878的部分继续申请 (continuation-in-part),并根据 35U.S.C. § 119(e)要求2006年4 月 14 日递交的美国临 时申请No. 60/744, 882的优先权。每份上述优先权申请通过引用整体并入本文中。
本专利技术涉及药物制剂的领域。本专利技术公开了包含与高血糖素样肽 l(Glucagon-Like Peptide 1，GLP-1)组合的二酮哌嗪（DKP)颗粒的干粉制剂。本专利技术可用 作治疗疾病的药物制剂，所述疾病如糖尿病、癌症和肥胖症但不仅限于这类疾病。本专利技术更 尤其可用作肺部递送的药物制剂。
技术介绍
文献中公开的高血糖素样肽I (GLP-I)是30或31个氨基酸的增泌素（incretin)， 其响应来自进餐的脂肪、碳水化合物摄取和蛋白质而从肠内分泌L细胞中被释放。发现在 患有2型糖尿病的个体中该肽激素的分泌受损，使其成为治疗该疾病和其他相关疾病的可 能候选者。 在无疾病的状态下，GLP-I响应经口摄取的养分（尤其是糖）从肠 L细胞中分泌， 刺激来自胰腺的进餐诱导的胰岛素释放，抑制来自肝的高血糖素释放，以及对消化道和脑 的其他效应。胰腺中的GLP-I效应是依赖于葡萄糖的，使得外源肽施用期间的低血糖风险 最小化。GLP-I还促进了胰岛素生物合成中的所有步骤，并直接刺激β-细胞生长和存活以 及β_细胞分化。这些效应的组合导致提高的β_细胞量。另外，GLP-I受体信号转导导 致β-细胞凋亡的减少，这进一步有助于提高的β-细胞量。 在胃肠道中，GLP-I抑制GI活动力，提高响应葡萄糖的胰岛素分泌，并降低高血糖 素的分泌，从而有助于减少葡萄糖偏差（glucose excursion)。哨齿类中GLP-I的中枢施 用已经显示抑制食物摄取，提示外周降低的GLP-I可直接影响脑。这是可行的，因为已经显 示循环的GLP-I能够达到某些脑区中的GLP-I受体；即穹隆下器官和最后区。已知脑的这 些区域涉及食欲和能量稳态的调解。有趣的是，胃膨胀激活孤束的动眼神经核中含GLP-I 的神经元，预示着中枢表达的GLP-I作为食欲抑制剂的作用。这些假设由使用GLP-I受体 拮抗剂--毒蜥外泌肽（9-39)的研究支持，所述研究中观察到相反作用。在人中，施用的 GLP-I具有饱足效应（Verdich et al.，2001)，当在6周期间通过连续的皮下灌输提供时， 糖尿病患者显示食欲降低，这导致体重的显著减轻（Zander et al.，2002)。 GLP-I还已显示在患有2型糖尿病的患者中有效，当作为连续皮下灌输提供时，其 提高胰岛素分泌并使得禁食和餐后血糖二者正常化（Nauck et al.，1993)。另外，GLP-I的 灌输已经显示降低下述患者的葡萄糖水平：先前用非胰岛素口服药物治疗的患者和磺酰脲 治疗失败后需要胰岛素治疗的患者（Nauck et al.，1993)。然而，如本领域中和下面本文中 所记录到的，单一皮下注射GLP-I的作用提供了令人失望的结果。尽管达到了免疫反应性 GLP-I的高血浆水平，但是胰岛素分泌快速地返回处理前的值，血糖浓度未被正常化（Nauck et al.，1996)。只有进行重复的皮下施用时，对禁食血糖的作用才能够比得上静脉施用 (Nauck et al.，1996)。连续皮下施用6周显示降低禁食和餐后葡萄糖浓度并降低HbAlc 水平（Zander et al.，2002)。单一皮下注射GLP-I的短暂效果与其循环的不稳定性相关。 有证据表明GLP-I由血浆体外代谢，酶二肽基肽酶-IV (DPP-IV)负责该降解（Mentlein et al.，1993)。 考虑到GLP-I在糖尿病患者中的生理学显著性和外源GLP-I在健康受试者和2 型糖尿病受试者二者中被快速氨基酸末端降解的事实，许多研究已经致力于操作GLP-I的 体内稳定性作为治疗糖尿病的抗糖尿病剂的新颖途径的可能性（Deacon et al.，2004)。 已经研究了两种独立的途径：1)开发对酶降解不敏感的GLP-I类似物，和2)使用选 择性酶抑制剂防止体内降解并提高完整的、生物活性肽的水平。已经在临床试验中研 究了抗降解的、名为增泌素模拟物的长效GLP-I类似物（例如Liraglutide (Novo Nordisk, Copenhagen,丹麦）；exenatide (毒晰外泌肤-4 ; Byetta? ) (Amylin Inc.，San Diego, CA)和 exenatide-LAR, Eli Lilly, Indianapolis, IN)。抑制负责增泌素降解的酶的 二肽基肽酶IV抑制剂（例如由Novartis, Basel,瑞士开发的Vildagliptin (Galvus))和 由 Merck, Whitehouse Station, New Jersey 开发的 Januvia(sitagliptin))也在研究中 (Deacon et al.，2004)。因此，GLP-I的多种作用模式（例如提高的胰岛素释放、延迟的胃 排空和提高的饱满感）与其低的低血糖倾向似乎为它带来了超过目前可获得的疗法的优 点。 然而，尽管GLP-I治疗中有这些途径/进步，目前糖尿病患者可获得的药物均不能 够在所有的患者中达到目的（HbAlc、禁食血糖、葡萄糖偏差），且它们均不能避免副作用如 毒性、低血糖、体重增加、恶心和来自呕吐的压力。因此在本领域中，仍然需要作为药物施用 时具有长期效用和最优吸收的稳定的GLP-I制剂。
技术实现思路
用作药物的稳定的、可吸入的高血糖素样肽I (GLP-I)制剂是本领域缺乏的。为了 克服本领域中的缺陷，本专利技术提供了与二酮哌嗪（DKP)颗粒组合的、作为药物的GLP-I制 剂。 因此，在本专利技术的具体的实施方案中，提供了包含GLP-I分子和二酮哌嗪或其可 药用盐的干粉组合物。在其他实施方案中，本专利技术的干粉组合物包含选自下组的GLP-I 分子，所述组由天然GLP-1、GLP-I代谢产物、GLP-I类似物、GLP-I衍生物、二肽酰-肽 酶-IV(DPP-IV)保护的GLP-I、GLP-I模拟物、毒蜥外泌肽（exendin)、GLP-I肽类似物或 生物合成的GLP-I类似物组成。还在本专利技术的又一实施方案中，干粉组合物包含具有式 2, 5-二酮-3, 6-二（4-X-氨丁基）哌嗪的二酮哌嗪，其中X选自由琥珀酰基、戊二酰基、马 来酰基和富马酰基组成的组。在另一实施方案中，干粉组合物包含二酮哌嗪盐。还在本专利技术 的另一实施方案中提供了干粉组合物，其中二酮哌嗪为2, 5-二酮-3, 6-二（4-富马酰-氨 丁基）哌嗪。 本专利技术还包括干粉组合物，其中GLP-I分子为天然的GLP-I或酰胺化的GLP-I分 子，其中酰胺化的GLP-I分子是GLP-I (7-36)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种干粉组合物，其包含含有吸附了GLP‑1分子的多肽的二酮哌嗪的微粒，其中所述GLP‑1分子选自由以下物质组成的组：天然的GLP‑1、GLP‑1代谢产物、GLP‑1类似物、GLP‑1衍生物、二肽基肽酶‑IV(DPP‑IV)保护的GLP‑1、GLP‑1模拟物、GLP‑1肽类似物或生物合成的GLP‑1类似物。

【技术特征摘要】
2006.04.14 US 60/744,8821. 一种干粉组合物，其包含含有吸附了 GLP-1分子的多肽的二酮哌嗪的微粒，其中所 述GLP-1分子选自由以下物质组成的组：天然的GLP-1、GLP-1代谢产物、GLP-1类似物、 GLP-1衍生物、二肽基肽酶-IV(DPP-IV)保护的GLP-UGLP-1模拟物、GLP-1肽类似物或生 物合成的GLP-1类似物。2. 权利要求1的干粉组合物，其中所述二酮哌嗪是具有式2, 5-二酮-3, 6-二（4-X-氨 丁基）哌嗪的二酮哌嗪，其中X选自由琥珀酰基、戊二酰基、马来酰基和富马酰基组成的组。3. 权利要求2的干粉组合物，其中所述二酮哌嗪是2, 5-二酮-3, 6-二（4-富马酰-氨 丁基）哌嗪。4. 权利要求1的干粉组合物，其中所述GLP-1分子是天然的GLP-1。5. 权利要求1的干粉组合物，其中所述GLP-1分子是酰胺化的GLP-1分子。6. 权利要求5的干粉组合物，其中所述酰胺化的GLP-1分子是GLP-1 (7-36)酰胺。7. 用于形成包含吸附了 GLP-1分子的二酮哌嗪的颗粒的方法，所述方法包括步骤： 提供GLP-1分子； 提供下述形式的二酮哌嗪，所述形式选自能形成颗粒的二酮哌嗪、二酮哌嗪颗粒及其 组合；和 将所述GLP-1分子与所述二酮哌嗪以共溶液的形式组合，其中形成包含所述吸附了 GLP-1分子的二酮哌嗪的所述颗粒，并且其中所述GLP-1分子选自由以下物质组成的组：天 然的GLP-1、GLP-1代谢产物、GLP-1类似物、GLP-1衍生物、二肽基肽酶-IV(DPP-IV)保护 的GLP-1、GLP-1模拟物、GLP-1肽类似物或生物合成的GLP-1类似物。8. 权利要求7的方法，其还包括通过冻干法、过滤或喷雾干燥从所述共溶液中去除溶 剂。9. 权利要求8的方法，其中通过去除所述溶剂形成包含所述吸附了 GLP-1分子的二酮 哌嗪的所述颗粒。10. 权利要求8的方法，其中在去除所述溶剂之前形成包含所述吸附了 GLP-1分子的二 酮哌嗪的所述颗粒。11. 权利要求7的方法，其中所述GLP-1分子以溶液的形式提供，所述溶液包含约 1 μ g/ml_50mg/ml 的 GLP-1 浓度。12. 权利要求7的方法，其中所述GLP-1分子以溶液的形式提供，所述溶液包含约 0· lmg/ml-10mg/ml 的 GLP-1 浓度。13. 权利要求7的方法，其中所述GLP-1分子以溶液的形式提供，所述溶液包含约 0· 25mg/ml 的 GLP-1 浓度。14. 权利要求7的方法，其中所述二酮哌嗪以二酮哌嗪颗粒悬浮液的形式提供。15. 权利要求7的方法，其中所述二酮哌嗪以包含能形成颗粒的二酮哌嗪的溶液的形 式提供，所述方法还包括调节所述溶液的pH以形成二酮哌嗪颗粒。16. 权利要求14或15的方法，其还包括向所述溶液或悬浮液中添加试剂，其中所述试 剂选自由盐、表面活性剂、离子、渗透物、离液剂和感胶离子、酸、碱和有机溶剂组成的组。17. 权利要求16的方法，其中所述试剂促进所述GLP-1分子和所述二酮哌嗪颗粒或所 述能形成颗粒的二酮哌嗪之间的缔合。18. 权利要求16的方法，其中所述试剂改善所述GLP-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬尼·戈恩，大卫·布兰特，柯哈瓦·盖尔伯，马克·金，韦曼·温蒂尔·师特汉姆，凯斯·奥伯格，安德里亚·勒龙贝，马克·J·豪肯森，玛丽·法瑞斯，
申请(专利权)人：曼金德公司，
类型：发明
国别省市：美国;US