金霉素锌配合物的包合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于药品制备技术领域，具体涉及金霉素锌配合物的包合物及其制备方法。本发明专利技术要解决的技术问题是金霉素锌配合物在水中溶解性差、溶出速率小。本发明专利技术的技术方案是金霉素锌配合物的包合物，包括包合材料和金霉素锌配合物，包合材料和金霉素锌配合物的重量比为1-3︰1，所述的包合材料为环糊精或环糊精衍生物。本发明专利技术还提供了由所述包合物制备成的口服制剂。本发明专利技术还提供了金霉素锌配合物的包合物的制备方法。本发明专利技术包合物中金霉素锌配合物在水中溶解性好、溶出速率高，具有水溶性好、稳定性强、疗效好、副作用小等优点。

【技术实现步骤摘要】
金霉素锌配合物的包合物及其制备方法
本专利技术属于药品制备
，具体涉及金霉素锌配合物的包合物及其制备方法。
技术介绍
四环素类(Tetracyclines)以并四苯母核的化学结构而得名，而金霉素(Chlortetracycline，结构见图1)又称氯四环素，属四环素类衍生物的一种，其主要抑制敏感微生物的蛋白质合成。金霉素抗菌谱广，对革兰阳性菌、阴性菌、螺旋体、立克次氏体、支原体、衣原体、部分原虫等均可抑制。金霉素主要与微生物的30S小亚基A位结合，进而干扰氨基酞tRNA与30S小亚基结合，使氨基酞tRNA不能进入mRNA上的受位，抑制了蛋白质合成时肤链的延长；金霉素还可以阻止已合成的蛋白质肤链释放。金霉素对70S核蛋白体的作用更为敏感，因此，金霉素能够选择性抑制敏感微生物，具有一定的安全性能。金霉素锌配合物外观为黄色粉末或颗粒；无结块发霉，无臭。金霉素锌配合物具有促生长、提高饲料效能和杀菌抑菌的功能，使其在动物养殖业中有着重要的作用。但目前金霉素锌配合物只能通过胃肠道给药，吸收率不高，因此，为提高金霉素锌配合物在动物机体中的利用率，减少胃液对金霉素锌配合物的破坏，需要进一步提高金霉素锌配合物的制剂工艺水平。包合技术是指一种药物分子被包嵌于另一种称为超分子材料的空穴结构内，形成包合物的技术。这种超分子材料包合物是由主分子和客分子两种组分组成。超分子材料就是所谓的主分子，其具有较大的空穴结构，足以将药物客分子容纳。药物制成包合物后不仅能提高药物的稳定性，还能增加不溶性药物的溶解度，以达到提高药物的生物利用度的目的。包含物的超分子材料有环糊精、尿素、胆酸、葡聚糖凝胶、纤维素、淀粉等，制剂中通常使用环糊精及其衍生物。β-环糊精(Cyclodextrin，缩写CD)是最重要的一类超分子材料主体分子，能将药物分子包含或嵌入其筒状结构内形成超微分散物，具有抗氧化、耐光照、耐热、缓释的性质，从而增加了药物稳定性，减少了毒副作用，所以最为常用。β-环糊精常用的另一个重要原因在于β-环糊精来自于天然原料淀粉，价廉、无毒以及能够包合各种疏水性底物，因此目前超分子技术在药物方面的研究及应用主要集中于β-环糊精体系，药物应用行业内也称为环糊精类药用辅料。但β-环糊精在水中溶解度低、具有肾毒性和溶血性，因此，采用β-环糊精包合掩味，往往形成的包合物水溶性低，影响了药物客体分子的生物利用度。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是金霉素锌配合物在水中溶解性差、溶出速率小。本专利技术的技术方案是金霉素锌配合物的包合物，包括包合材料和金霉素锌配合物，包合材料和金霉素锌配合物的重量比为1-3︰1，所述的包合材料为环糊精或环糊精衍生物。具体的，所述的环糊精为葡糖基-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精中的至少一种。本专利技术还提供了由所述包合物制备成的口服制剂。具体的，所述口服制剂为片剂、可溶性粉或口服液。具体的，可溶性粉和口服溶液中金霉素锌配合物含量为2.5～10％，余量为药用稀释剂、载体、赋形剂、粘合剂、润滑剂、增溶剂、抗氧剂或崩解剂中的至少一种。具体的，可溶性粉和口服溶液中金霉素锌配合物含量为2.5％、5％或10％。具体的，片剂中金霉素锌配合物含量为2.5～5mg，余量为药用稀释剂、载体、赋形剂、粘合剂、润滑剂、增溶剂、抗氧剂或崩解剂中的至少一种。具体的，片剂中金霉素锌配合物含量为2.5mg或5mg。本专利技术还提供了金霉素锌配合物的包合物的制备方法，包括如下步骤：将金霉素锌配合物溶解于有机溶剂中，并保持45～65℃，再缓慢滴入包合材料的饱和水溶液，连续搅拌制成黄色溶液，冷冻干燥或喷雾干燥，即得到金霉素锌配合物的包合物；所述包合材料和金霉素锌配合物的重量比为1～3︰1，所述的包合材料为环糊精或环糊精衍生物；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲基亚砜中的至少一种。优选的，所述的有机溶剂由如下重量比的成分组成：甲醇100～140份，二甲基亚砜100～140份，N,N-二甲基甲酰胺2～5份，四氢呋喃2～5份。优选的，所述的有机溶剂由如下重量比的成分组成：甲醇48份，二甲基亚砜48份，N,N-二甲基甲酰胺2份，四氢呋喃2份。本专利技术中，葡糖基-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精均为β-环糊精衍生物，都可以使难溶药物在水中的溶解度大幅度提升，特别是羟丙基-β-环糊精在50％的乙醇和甲醇中也能溶解。葡糖基和羟丙基的引入打破了β-环糊精的分子内环状氢键，在保持环糊精空腔的同时克服了β-环糊精水溶性差的主要缺点，是目前研究最为深入，应用最广泛的环糊精衍生物之一。在医药工业中，由于相对表面活性和溶血活性比较低且对肌肉没有刺激性，所以它们是一种理想的注射剂增溶剂和药物赋形剂，不仅可以提高难溶性药物的水溶性，增加药物稳定性、提高药物生物利用度，使药剂的疗效增加或服用量减少，还可以调整或控制药物的释放速度，降低药物毒副作用。普遍用于口服药物、注射剂、粘膜给药系统(包括鼻粘膜、直肠、角膜等)、透皮吸收给药系统、亲脂性靶向药物的载体，还可用做蛋白质的保护剂和稳定剂。本专利技术中，由于金霉素金属配合物不溶于水，极微溶于甲醇、乙醇、丙醇等有机溶剂，因此不易将金霉素金属配合物溶解到溶剂当中，而在包合技术中，必须将客分子(金霉素金属配合物)溶解于溶剂中，才能进行包合。然而，当前国内外未对四环素类药物的包合物进行过报道。专利技术人通过多次试验，对有机溶剂配方进行优化，最终能将金霉素金属配合物较好地溶解在该有机溶剂中，具备了将金霉素金属配合物进行包合反应的前提条件。本专利技术的有益效果：本专利技术首次对四环素类药物进行了环糊精包合技术处理，解决了当前金霉素锌配合物在水中溶解性差、溶出速率小的问题，并且这种处理技术是分子水平上的。环糊精包合技术的原理是形成的包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而成，具有包合作用的外层分子称为主分子，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子。主分子和客分子进行包合作用时，相互之间不发生化学反应，不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用，是一种处于分子水平的物理过程。本专利技术包合物中金霉素锌配合物在水中溶解性好、溶出速率高，具有水溶性好、稳定性强、疗效好、副作用小等优点。本专利技术制备方法简单可行，成本低廉，具有广泛的应用前景。附图说明图1金霉素分子结构图图2金霉素锌配合物及其包合物的水溶性比较图3金霉素锌配合物及其包合物的稳定性比较具体实施方式实施例1本专利技术包合物的制备称取金霉素锌配合物10克，加入甲醇48毫升，二甲基亚砜48毫升，N,N-二甲基甲酰胺2毫升，四氢呋喃2毫升的混合有机溶剂中，并使其完全溶解，保持55℃，滴入含羟丙基-β-环糊精14克的饱和水溶液，55℃搅拌2小时，停止加热，再继续搅拌至室温，获得黄色溶液，过滤后喷雾干燥，即为金霉素锌配合物的包合物。实施例2本专利技术包合物的制备称取金霉素锌配合物10克，加入甲醇48毫升，二甲基亚砜48毫升，N,N-二甲基甲酰胺2毫升，四氢呋喃2毫升的混合有机溶剂中，并使其完全溶解，保持60℃，滴入含羟丙基-β-环糊精28克的饱和水溶液，继续搅拌30分钟，停止加热，再继续搅拌至室温，获得黄色溶液，过滤后冷冻干燥，即为金霉素锌配合物的包合物。实施例3本专利技术包合物的制备称取本文档来自技高网...

【技术保护点】
金霉素锌配合物的包合物，其特征在于：包括包合材料和金霉素锌配合物，包合材料和金霉素锌配合物的重量比为1‑3︰1，所述的包合材料为环糊精或环糊精衍生物。

【技术特征摘要】
1.金霉素锌配合物的包合物，其特征在于：包括包合材料和金霉素锌配合物，包合材料和金霉素锌配合物的重量比为1-3︰1，所述的包合材料为环糊精或环糊精衍生物；所述包合物的制备方法，包括如下步骤：将金霉素锌配合物溶解于有机溶剂中，并保持45℃～65℃，再缓慢滴入包合材料的饱和水溶液，连续搅拌制成黄色溶液，冷冻干燥或喷雾干燥，即得到金霉素锌配合物的包合物；所述的有机溶剂由如下重量比的成分组成：甲醇48份，二甲基亚砜48份，N,N-二甲基甲酰胺2份，四氢呋喃2份。2.如权利要求1所述的金霉素锌配合物的包合物，其特征在于：所述的环糊...

【专利技术属性】
技术研发人员：伍涛，杨旭，李书至，
申请(专利权)人：重庆市畜牧科学院，
类型：发明
国别省市：重庆;85