一种改进的艾塞那肽缓释微球制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种改进的艾塞那肽缓释微球制剂及其制备方法，包括以下组分：艾塞那肽10-50mg和生物可降解基质材料150-500mg；艾塞那肽的浓度为10-200mg/ml；生物可降解基质材料为聚乳酸-羟基乙酸-聚己内酯的共聚物，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚己内酯的质量比为1:2-4；聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为10000-20000，聚己内酯的分子量为2000-20000，且聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的乳酸与羟基乙酸的质量比为1-9:1。本发明专利技术制得的艾塞那肽缓释微球制剂药效作用明确，释放缓慢，并且水复溶性好，杂质含量水分等要求均符合要求，安全性好，见效快，利于患者的康复。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医用高分子材料及药物缓释制剂的研究领域，具体是涉及一种改进的艾塞那肽缓释微球制剂及其制备方法。
技术介绍
艾塞那肽是Exenatide-4的人工合成物。Exendin-4 是一种从美洲希拉巨蜥唾液中分离得到的含有39个氨基酸的天然多肽激素，与GLP-1有53%的序列同源性，不但具有类GLP-1促胰岛素分泌的功能，而且其体内稳定性也远高于GLP-1。缓释微球是随着生物材料科学、临床医学及药物学的发展逐渐兴起的一种医药制剂。它是一种生物物理靶向载药制剂，粒径大约在1-300μm之间，微球注射剂的本质特征是作为药物的承载着进入生物体内，使药物释放的部位、速度、方式等具有靶向性和可控性。微球的载体材料按其来源可分为天然高分子材料、半合成高分子材料及合成高分子材料，具有生物相容性好、生物降解可控且降解产物毒性低、缓控释等优点，其含有亲水基团，可以在体内降解为二氧化碳和水，因此受到制剂研究者的青睐。聚乳酸-羟基乙酸共聚物可由乳酸和羟基乙酸聚合，或用丙交酯和乙交酯有机锡催化聚合。由于合成工艺不同，制得的聚乳酸-羟基乙酸共聚物分子量、丙交酯-乙交酯摩尔比、光学活性、链末端结构不同，可能影响药物的释放。但可以通过改变自身共聚物中乳酸、羟基乙酸等的比例，从而改变其物理化学性质，因而控制其降解速率，使其降解时间满足所包药物的要求。该种制剂采用相分离法制备所得，此制备方法所得微球形状不圆整，粒径分布不一，有一定的突释情况发生，且微球表面凹凸不平，更为重要的是，其在制备过程中工艺过程复杂，使用多种有机溶剂，环境友好性差，废液的后期处理也存在较多问题。文献报道中大多利用复乳溶剂挥发法制备，该方法也是此类药物常用的制备方法。
技术实现思路
针对现有技术的上述技术问题，本专利技术的目的是提供一种改进的艾塞那肽缓释微球制剂及其制备方法，采用特殊材料包裹微球，该方法制得的艾塞那肽缓释微球释放缓慢，形状较规整，粒径分布均一。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案如下：一种改进的艾塞那肽缓释微球制剂，包括以下组分：艾塞那肽10-50mg和生物可降解基质材料150-500mg；所述艾塞那肽的浓度为10-200mg/ml；所述的生物可降解基质材料为聚乳酸-羟基乙酸-聚己内酯的共聚物，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚己内酯的质量比为1:2-4；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为10000-20000，聚己内酯的分子量为2000-20000，且聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的乳酸与羟基乙酸的质量比为1-9:1。一种改进的艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，包括以下步骤：（1）将聚乳酸-羟基乙酸-聚己内酯共聚物溶于二氯甲烷溶液中形成油相；（2）将艾塞那肽与保护剂溶于水中形成内水相，所述的艾塞那肽为10-50mg，所述的保护剂为5-50mg；（3）将步骤（2）中的内水相倒入步骤（1）中的油相中进行混合，超声乳化，形成初乳；（4）将步骤（3）中的初乳倒入聚乙烯醇溶液中，高速搅拌3min；（5）将步骤（4）中的溶液在1000rmp的转速下搅拌4h以上，挥发除去有机溶剂；（6）将步骤（5）中的溶液离心，洗涤，收集微球，置于-20℃保存。所述步骤（1）中的聚乳酸-羟基乙酸-聚己内酯共聚物在二氯甲烷溶液中的浓度为50-300mg/ml。所述步骤（2）中的保护剂为甘露醇，所述甘露醇的浓度为1-20mg/ml。所述步骤（3）中的超声乳化时间为10-60s。所述步骤（4）中的聚乙烯醇溶液浓度为0.02%-0.2%。本专利技术的原理为：艾塞那肽是不稳定的多肽，氨基酸序列在遇到强酸强碱或高温时都会受到影响。因此，通过改变包裹艾塞那肽的共聚物成分及比例，可以有效控制药物的释放。所以以聚乳酸-羟基乙酸-聚己内酯共聚物作为生物可降解基质，使微球稳定性良好，能够缓慢释放。本专利技术配方和工艺操作简单，注意点明确，是可行的，可重现的成熟的工艺，可放大生产。本专利技术的有益效果如下：    1、本专利技术制得的艾塞那肽缓释微球制剂药效作用明确，释放缓慢，并且水复溶性好，杂质含量水分等要求均符合要求，安全性好，见效快，利于患者的康复。2、艾塞那肽是一种多肽，易受环境温度和其他制备过程中的酸碱等影响因素的干扰，最后直接影响药品质量，因此，本专利技术中采用聚乳酸-羟基乙酸-聚己内酯共聚物以一定比例混合，共同作为包裹材料，使得艾塞那肽缓释微球进入体内后稳定释放，突释较低。附图说明图1为本专利技术中的艾塞那肽缓释微球制剂的体外释放曲线，其中，纵坐标为累计释放百分率（%），横坐标为时间（天）。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的说明，但本专利技术的保护范围并不限于此。本专利技术中的甘露醇为德国默克公司提供的注射级别低内毒素甘露醇。本专利技术中的其它原料均可以通过本领域公知的方法制得或采用市售产品。本专利技术的艾塞那肽缓释微球制剂，包括以下组分：浓度为10-200mg/ml的艾塞那肽10-50mg和聚乳酸-羟基乙酸-聚己内酯的共聚物150-500mg；本专利技术中的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为10000-20000，聚己内酯的分子量为2000-20000。实施例1本专利技术改进的艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，包括以下步骤：（1）称取120mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物（乳酸与羟基乙酸的质量比为1:1）和260mg聚己内酯溶于2.5ml二氯甲烷溶液中形成油相；（2）将20mg10-200mg/ml的艾塞那肽与8mg1-20mg/ml的甘露醇溶于水中形成内水相；（3）将步骤（2）中的内水相倒入步骤（1）中的油相中混合涡旋，采用超声细胞粉碎机超声乳化30s，形成初乳；（4）将步骤（3）中的初乳倒入0.1%聚乙烯醇溶液中，高速搅拌3min；（5）将步骤（4）中的溶液在1000rmp的转速下搅拌4h以上，挥发除去有机溶剂；（6）将步骤（5）中的溶液离心，洗涤，收集微球，置于-20℃保存。经检测，该微球粒径小于100um。实施例2本专利技术改进的艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，包括以下步骤：（1）将100mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物（乳酸与羟基乙酸的质量比为5:1）和320mg聚己内酯溶于6ml二氯甲烷溶液中形成油相；（2）将30mg10-200mg/ml的艾塞那肽与30mg1-20mg/ml的甘露醇溶于水中形成内水相；（3）将步骤（2）中的内水相倒入步骤（1）中的油相中进行涡旋混合，采用超声细胞粉碎机超声乳化30s，形成初乳；（4）将步骤（3）中的初乳倒入0.2%聚乙烯醇溶液中，高速搅拌3min；（5）将步骤（4）中的溶液在1000rmp的转速下搅拌4h以上，挥发除去有机溶剂；（6）将步骤（5）中溶液的离心，洗涤，收集微球，置于-20℃保存。经检测，该微球粒径小于100um。实施例3本专利技术改进的艾塞那肽缓本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种改进的艾塞那肽缓释微球制剂，其特征在于包括以下组分：艾塞那肽10‑50mg和生物可降解基质材料150‑500mg；所述艾塞那肽的浓度为10‑200mg/ml；所述的生物可降解基质材料为聚乳酸‑羟基乙酸‑聚己内酯的共聚物，所述聚乳酸‑羟基乙酸共聚物与聚己内酯的质量比为1:2‑4；所述聚乳酸‑羟基乙酸共聚物的分子量为10000‑20000，聚己内酯的分子量为2000‑20000，且聚乳酸‑羟基乙酸共聚物中的乳酸与羟基乙酸的质量比为1‑9:1。

【技术特征摘要】
1.一种改进的艾塞那肽缓释微球制剂，其特征在于包括以下组分：
艾塞那肽10-50mg和生物可降解基质材料150-500mg；
所述艾塞那肽的浓度为10-200mg/ml；
所述的生物可降解基质材料为聚乳酸-羟基乙酸-聚己内酯的共聚物，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚己内酯的质量比为1:2-4；
所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为10000-20000，聚己内酯的分子量为2000-20000，且聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的乳酸与羟基乙酸的质量比为1-9:1。
2.一种如权利要求1的改进的艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将聚乳酸-羟基乙酸-聚己内酯共聚物溶于二氯甲烷溶液中形成油相；
（2）将艾塞那肽与保护剂溶于水中形成内水相，所述的艾塞那肽为10-50mg，所述的保护剂为5-50mg；
（3）将步骤（2）中的内水相倒入步骤（1）中的油相中进行混合，超声乳化，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王传跃，周春萍，孟淑宝，章文星，
申请(专利权)人：浙江美华鼎昌医药科技有限公司，志遥上海医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33