一种人α-心房肽缓释微球制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种人α-心房肽缓释微球制剂及其制备方法。该缓释微球包括以微球重量计，0.1％-20％(w/w)的人α-心房肽，占微球重量80％-99.9％的分子量为10,000-200,000道尔顿的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量0％-10％的药学上可接受的其他辅料。本发明专利技术的缓释微球平均粒径为10-50μm，分布均匀，包封率在80％以上。该缓释微球缓释期长达数天或数月，明显减少用药次数，提高了人α-心房肽的生物利用度，降低了药物的毒副作用，有利于临床治疗。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及缓释微球制剂及其制备方法
，尤其涉及一种含人α -心房肽的缓释制剂及其制备方法。
技术介绍
:本专利技术所述的人α -心房肽即卡培立肽，又称卡哌利丁、Hamp、人脑利钠肽、基因重组心房肽。适应症是急性心功能衰竭，也包括慢性心衰急性加重是通过刺激心肌伸展。它是由心室内颗粒合成的，然后通过冠静脉分布全身，作用于血管平滑肌和肾脏等组织，调节血压和体内电解质平衡。它是由28个氨基酸组成的一种循环调节激素。实验证明大白鼠心室内的颗粒也能合成这种物质，现在开发了基因重组合成工艺。临床试验证明，本品在血管平滑肌及肾等组织中与GC-A受体结合，活化鸟苷酸环化酶，使环-磷酸鸟苷增多，而引起血管扩张和利尿作用
技术实现思路
:本专利技术的目的是提供一种卡培立肽缓释微球制剂及其制备方法，缓释微球制剂与普通制剂相比，给药频率显著减少，患者的接受程度大大提高。另外，它还消除了普通注射剂多次给药产生的体内药物浓度峰谷现象，可获得平稳长时间的有效浓度，降低了毒副作用，并且总给药剂量减少。本专利技术制备了一种含卡培立肽药物的注射用的缓释微球制剂，其特征在于所述制剂中的卡培立肽缓释微球含有占微球重量0.1 %-20% (w/w)的卡培立肽或其盐，占微球重量80% -99.9%的分子量为10，000-200，000道尔顿的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量O % -10%的药学上可接受的其他辅料，微球平均粒径为10-50 μ m，分布均匀，包封率在80%以上。所述可生物降解且具生物相容性的高分子材料，可选自聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯-乙交酯(PLGA)、聚氰基丙烯酸烷酯、聚己内酯(PCL)、聚羟丁酸(PHB)、聚羟戊酸(PVA)、聚癸酸(PDA)、聚酸酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇其中的一种或其混合物，优选聚丙交酯和聚丙交酯-乙交酯混合物。所述的丙交酯和乙交酯分子量范围均在10，000-20, 000道尔顿，聚丙交酯中丙交酯和乙交酯的比例范围是40: 60-75: 25，聚丙交酯和聚丙交酯-乙交酯比例范围是O: 10-10: 10。所述的药学上可接受的其他辅料指乳化稳定剂，所述乳化稳定剂选自聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠等，优选聚乙烯醇，其用量范围为0.1% -10%。另外，本专利技术还提供了制备含卡培立肽药物的缓释微球制剂的制备方法，其具体工艺如下:第一步，首先将卡培立肽溶于水，得内水相；将可生物降解且具生物相容性的高分子材料溶于有机溶剂中，得油 相；将油相和内水相置于搅拌器内，高速乳匀，形成W/ο乳液；然后将W/ο乳液加入到乳化稳定剂水溶液中，高速乳勻，形成W/0/W复乳；第二步，将W/0/W复乳移入乳化稳定剂水溶液中，低速搅拌，离心，收集所得微球，用蒸馏水洗涤多次后，再离心收集，冷冻干燥，即得卡培立肽缓释微球。附图说明:图1、图2、图3、图4、图5分别为各个实施例制备的卡培立肽缓释微球制剂体外释放度-释放时间曲线图。 图1是实施例1体外释放曲线 图2是实施例2体外释放曲线 图3是实施例3体外释放曲线 图4是实施例4体外释放曲线 图5是实施例5体外释放曲线图。具体实施方式:下面将结合实施例对本专利技术的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为限定本专利技术的范围。实施例1称取1.5mg卡培立肽溶于蒸馏水中，得内水相；称取IOOmgPLA和900mgPLGA (聚合比例=3: 3)溶于二氯甲烷中，得油相。配制浓度为5%的PVA溶液50ml和浓度为0.5%的PVA溶液500ml。先将卡培立肽溶液移入溶有PLA和PLGA的二氯甲烷溶液中，室温下置于乳化分散机上高速(30000rpm)乳匀30秒，然后将所得的W/0型乳剂转移至20ml浓度为5%的PVA溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀I分钟，得W/0/W型复乳，移入500ml0.5%的PVA溶液中，置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，冷冻干燥，分装成实际载药量在2.5mg剂量的卡培立肽缓释微球制剂，粒径平均15-40 μ m。精密称取实施例1制备的载药卡培立肽缓释微球5mg溶于ImL 二氯甲烷，分次加入3mL和2mL重蒸馏水提取药物，涡旋萃取lmin，15000rpm离心3min，吸取合并上清液，移取上清液0.5mL以重蒸馏水定容至10mL，进样20 μ 1，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲线计算得实施例1制备的载药卡培立肽缓释微球中药物含量，据此计算收率和包封率载药量分别是84.5%和85.9%。对实施例1制备的卡培立肽缓释微球制剂进行体外释药考察，方法如下:`精密称取若干份实施例1制备的卡培立肽缓释微球，每份5mg,置于35个IOmL的西林瓶中，每份加入含有0.1M的Na2HPO4和0.1M的NaH2PO4的pH7.4的磷酸缓冲溶液，置于37°C恒温水浴中，分别在第0、4、8、12、16、20、24、28、32天取出，离心，重新分散在二氯甲烷醋酸缓冲液(I: lv/v)，色谱柱为C1850X2mm，流动相为1:1的含有0.1 %三氟醋酸和含有I %三氟醋酸的50%乙腈混合溶液,流速1.0ml/min,在240nm处检测,测定微球内残余药量，按照外标法计算累计释放度，实施例1制备的卡培立肽缓释微球制剂的体外释药测定结果如表I所示:表I实施例1制备的卡培立肽缓释微球制剂的体外释药实验结果本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种人α?心房肽缓释微球制剂，其特征是：所述制剂中的人α?心房肽缓释微球含有占微球重量0.1％?20％(w/w)的人α?心房肽或其盐，占微球重量80％?99.9％的分子量为10,000?200,000道尔顿的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量0％?10％的药学上可接受的其他辅料，微球平均粒径为10?50μm，分布均匀，包封率在80％以上，其制备方法是采用复乳?液中干燥法分两步制备，具体如下：第一步，首先将人α?心房肽溶于水，得内水相；将可生物降解且具生物相容性的高分子材料溶于有机溶剂中，得油相；将油相和内水相置于搅拌器内，高速乳匀，形成W/O乳液；然后将W/O乳液加入到乳化稳定剂水溶液中，高速乳匀，形成W/O/W复乳；第二步，将W/O/W复乳移入乳化稳定剂水溶液中，低速搅拌，离心，收集所得微球，用蒸馏水洗涤多次后，再离心收集，冷冻干燥，即得人α?心房肽缓释微球。

【技术特征摘要】
1.一种人α-心房肽缓释微球制剂，其特征是:所述制剂中的人α-心房肽缓释微球含有占微球重量0.1% -20% (w/w)的人α -心房肽或其盐，占微球重量80% -99.9%的分子量为10，000-200, 000道尔顿的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量0% -10%的药学上可接受的其他辅料，微球平均粒径为10-50 μ m，分布均匀，包封率在80%以上，其制备方法是采用复乳-液中干燥法分两步制备，具体如下: 第一步，首先将人α-心房肽溶于水，得内水相；将可生物降解且具生物相容性的高分子材料溶于有机溶剂中，得油相；将油相和内水相置于搅拌器内，高速乳匀，形成W/Ο乳液；然后将W/Ο乳液加入到乳化稳定剂水溶液中，高速乳勻，形成W/0/W复乳； 第二步，将W/0/W复乳移入乳化稳定剂水溶液中，低速搅拌，离心，收集所得微球，用蒸馏水洗涤多次后，再离心收集，冷冻干燥，即得人α -心房肽缓释微球。2.根据权利要求1所述的人α-心房肽缓释微球制剂，其特征是:所述可生物降解且具生物相容性的高分子材料,可选自聚丙交酯(PLA)...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚志勇，支钦，李新宇，
申请(专利权)人：深圳市健元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：