一种亮丙瑞林微球的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种亮丙瑞林微球的制备方法，包括配制油相、配制内水相、配制外水相、初乳制备、复乳制备、液中干燥等步骤。本发明专利技术采用全封闭的在线乳化配合分罐干燥的方式，通过对温度和压力的精确控制，从而有效解决了乳化过程中DCM易挥发、易沸腾的问题，并通过降低了油相粘度，提高了乳化效率，减少了初乳在罐内的残留，提高了产品的整体收率。同时还将亮丙瑞林微球的生产从批次式转变为连续化生产，使小试、中试、生产过度更平滑，车间产能提升的空间更大。

A leuprolide microsphere preparation method

The invention discloses a method for preparing leuprorelin microspheres, including the preparation of oil phase and water phase preparation, preparation of aqueous phase, colostrum preparation, milk preparation, drying in liquid. The invention adopts emulsion closed tank with online drying method, through the precise control of temperature and pressure, so as to effectively solve the emulsification process of DCM volatile, boiling, and by reducing the viscosity of oil phase, improve the emulsifying efficiency, reduce the residual colostrum in the tank, improve the overall yield of the product. At the same time will also leuprolide microsphere production from batch to continuous production, the production of excessive, more smooth in laboratory, workshop production capacity more space.

【技术实现步骤摘要】
一种亮丙瑞林微球的制备方法
本专利技术涉及缓释药物生产
，特别涉及一种亮丙瑞林微球的制备方法。
技术介绍
微球的常规制备方法包括复乳法、相分离法、喷雾干燥法和热熔挤出法，其中最经典的制备方法为复乳法。复乳法是将生物可降解高分子材料(下述简称聚合物)溶于有机溶剂中，得到油相，将水溶性原料药溶解于水中，得到内水相，将两相乳化得到初乳(w/o，油包水乳液)。再将初乳加入到外水相中，再次乳化得到复乳(w/o/w，水包油包水乳浊液)。再通过液中干燥的方式除去有机溶剂，得到载药微球，后经过滤、离心、冻干等步骤可制得微球。该工艺由日本武田公司于1985年率先用于亮丙瑞林微球的生产。醋酸亮丙瑞林为人工合成的九肽,是黄体生成激素释放激素的高活性衍生物，广泛用于治疗性早熟、子宫内膜异位症、子宫肌瘤和绝经前乳腺癌、前列腺癌的姑息疗法。该工艺有一个特点，油相的溶剂必须在外水相中具有一定的溶解度和挥发性。综合考虑微球中溶剂残留和溶剂毒性的问题，二氯甲烷(以下简称DCM)作为聚合物的溶剂已被广泛采用。DCM的挥发性极强，20℃饱和蒸汽压达到了0.464atm，沸点低至40℃。在研究过程中我们发现，为避免DCM的挥发，保证油相和初乳的稳定性，乳化温度必须将低(30℃或以下)。同时为了保证药物的包封率，油相浓度必须很高，通常都是在15～20％，在亮丙瑞林微球制备过程中，油相浓度达到35％以上。由此带来一个问题，高浓度的油相在低温下粘度明显升高，以亮丙瑞林微球为例，20℃下油相粘度超过100cp，粘度过高，初乳的乳化效率大幅降低，且乳化后的初乳罐体物料残留也较多，造成产品收率下降。同时目前微球的生产普遍批次式生产，存在产能扩大困难的问题。以亮丙瑞林微球为例，批量扩大，油相罐、水相罐、初乳乳化设备、初乳罐、复乳乳化设备、复乳罐，以及相应的配套管路，都需要重新定制，初乳乳化工艺、复乳乳化工艺和液中干燥条件也要重新摸索，因此产业化后提高产量极其困难，且投资巨大。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决现有技术存在的上述问题，提供一种亮丙瑞林微球的制备方法，采用全封闭的在线乳化配合分罐干燥的方式，通过对温度和压力的精确控制，从而有效解决了乳化过程中DCM易挥发、易沸腾的问题，并通过降低了油相粘度，提高了乳化效率，减少了初乳在罐内的残留，提高了产品的整体收率。同时还将亮丙瑞林微球的生产从批次式转变为连续化生产，使小试、中试、生产过度更平滑，车间产能提升的空间更大。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种亮丙瑞林微球的制备方法，包括如下步骤：(1)配制油相：将聚合物加入到二氯甲烷中，在油相罐内通入氮气或压缩空气使压力至1-10bar后升温至25-100℃，维持压力和温度不变，搅拌使聚合物溶解后作为油相；(2)配制内水相：将醋酸亮丙瑞林原料投入水中，在内水相罐内溶解作为内水相；本步骤不含明胶等致敏性物质；(3)配制外水相：将聚乙烯醇投入水中，在外水相罐内溶解后冷却至4-20℃作为外水相；(4)初乳制备：开启第一在线剪切机，调整转速至5000～20000rpm，先将少量油相泵入剪切机内充盈，使剪切机内与油相罐等压，而后调整泵速，将油相和内水相混合后，泵入第一在线剪切机，打开相应的阀组，使剪切后的粗乳流入油相罐内，同时油相罐内持续搅拌使粗乳湍流，维持罐内压力和温度恒定，循环剪切1～10遍，得到初乳；(5)复乳制备：开启第二在线剪切机，调整转速至2400～5000rpm，先将少量外水相泵入剪切机内充盈并使剪切机齿组冷却至4～20℃，而后调整泵速，将外水相和初乳混合，泵入第二在线剪切机，打开相应的阀组，使剪切后的粗乳流入外水相罐内，同时外水相罐内持续搅拌使粗乳湍流，循环剪切1～5遍，得到复乳；(6)液中干燥：将复乳直接泵入一个或多个干燥罐内，加热至30-50℃后，通入氮气，持续搅拌1-5h，挥出并回收二氯甲烷，随后将干燥后的微球过筛后离心，并水洗微球2-3次；若复乳体积过大，可分为多份分别泵入相同条件的干燥罐内干燥，以保证产能的持续放大；(7)冻干：将水洗后的微球与甘露醇溶液混悬后冷冻干燥，干燥后粉碎过筛，分装得到成品。本专利技术目的效果要求是：1、提高微球的生产过程中的乳化效率，更好的控微球的粒径分布；2、降低初乳罐体和管路中的残留，提高产品收率；3、简化工艺步骤，取消初乳中的降温步骤；4、提高包封率；5、将亮丙瑞林微球的生产从批次式转变为连续化生产，使小试、中试、生产过度更平滑，在生产过程中只需定制多个干燥罐即可实现产能的持续扩大。本专利技术一次乳化(初乳)和二次乳化(复乳)均采用在线剪切的设备和工艺，从而使批次式生产转变为连续化生产。降低罐体、管路的残留，提高收率的关键在于通过对油相温度(25～100℃)和压力(1～10bar)的控制。提高乳化效率的关键在于通过对乳化设备加压的方式，使一次乳化过程均在一定的温度和压力下完成(25～100℃，1～10bar)作为优选，步骤(1)中，所述聚合物为PLG、PLA中的一种或两种。作为优选，步骤(1)中，在油相罐内通入氮气或压缩空气使压力至1-10bar后升温至30-40℃。作为优选，步骤(1)中，在油相罐内通入氮气或压缩空气使压力至1-10bar后升温至41-90℃。作为优选，步骤(4)中，所述油相和内水相按20:1-5:1的体积比混合。更优选，油相和内水相按10:1的体积比混合。作为优选，步骤(4)中，初乳制备过程中油相罐内温度和压力的控制与步骤(1)配制油相的参数相同。作为优选，控制初乳与外水相的温度差为20-80℃。外水相与初乳存在20-80℃的温差，在一定比例混合后初乳瞬间降温，使初乳粘度陡然增高，从而提高了包封率。作为优选，步骤(5)中，将外水相和初乳按照10：1-100：1体积比混合。本专利技术的有益效果是：本专利技术采用全封闭的在线乳化配合分罐干燥的方式，通过对温度和压力的精确控制，从而有效解决了乳化过程中DCM易挥发、易沸腾的问题，并通过降低了油相粘度，提高了乳化效率，减少了初乳在罐内的残留，提高了产品的整体收率。同时还将亮丙瑞林微球的生产从批次式转变为连续化生产，使小试、中试、生产过度更平滑，车间产能提升的空间更大。此外，本专利技术制备的微球产品质量得到更进一步的提升，工艺过程中初乳更稳定、制备的微球粒径更窄，药物包封率更高。附图说明图1是传统工艺微球的粒径分布。图2是本专利技术微球的粒径分布。具体实施方式下面通过具体实施例，对本专利技术的技术方案作进一步的具体说明。本专利技术中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。实施例1油相：在密闭的油相罐(材质：316L，耐压：-5～25bar，下同)内配制37.5％的PLG的DCM溶液675g(约7650支)，通过氮气或压缩空气控制罐内1bar压力，保持常温，待用。内水相：在内水相罐内加入29g亮丙瑞林原料，配制43.7％的亮丙瑞林水溶液，待用。外水相：在外水相罐内配制0.1％PVA溶液32L，随后降温至4℃，待用。初乳的制备：打开油相罐底阀，开启在线剪切机1(IKADRS2000/03)，调整转速至5000rpm，先将少量油相泵入剪切机内充盈，使剪切机内与油相罐压力平衡(达到1bar)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种亮丙瑞林微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)配制油相：将聚合物加入到二氯甲烷中，在油相罐内通入氮气或压缩空气使压力至1‑10bar后升温至25‑100℃，维持压力和温度不变，搅拌使聚合物溶解后作为油相；(2)配制内水相：将醋酸亮丙瑞林原料投入水中，在内水相罐内溶解作为内水相；(3)配制外水相：将聚乙烯醇投入水中，在外水相罐内溶解后冷却至4‑20℃作为外水相；(4)初乳制备：开启第一在线剪切机，调整转速至5000～20000rpm，先将少量油相泵入剪切机内充盈，使剪切机内与油相罐等压，而后调整泵速，将油相和内水相混合后，泵入第一在线剪切机，打开相应的阀组，使剪切后的粗乳流入油相罐内，同时油相罐内持续搅拌使粗乳湍流，维持罐内压力和温度恒定，循环剪切1～10遍，得到初乳；(5)复乳制备：开启第二在线剪切机，调整转速至2400～5000rpm，先将少量外水相泵入剪切机内充盈并使剪切机齿组冷却至4～20℃，而后调整泵速，将外水相和初乳混合，泵入第二在线剪切机，打开相应的阀组，使剪切后的粗乳流入外水相罐内，同时外水相罐内持续搅拌使粗乳湍流，循环剪切1～5遍，得到复乳；(6)液中干燥：将复乳直接泵入一个或多个干燥罐内，加热至30‑50℃后，通入氮气，持续搅拌1‑5h，挥出并回收二氯甲烷，随后将干燥后的微球过筛后离心，并水洗微球2‑3次；(7)冻干：将水洗后的微球与甘露醇溶液混悬后冷冻干燥，干燥后粉碎过筛，分装得到成品。...

【技术特征摘要】
1.一种亮丙瑞林微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)配制油相：将聚合物加入到二氯甲烷中，在油相罐内通入氮气或压缩空气使压力至1-10bar后升温至25-100℃，维持压力和温度不变，搅拌使聚合物溶解后作为油相；(2)配制内水相：将醋酸亮丙瑞林原料投入水中，在内水相罐内溶解作为内水相；(3)配制外水相：将聚乙烯醇投入水中，在外水相罐内溶解后冷却至4-20℃作为外水相；(4)初乳制备：开启第一在线剪切机，调整转速至5000～20000rpm，先将少量油相泵入剪切机内充盈，使剪切机内与油相罐等压，而后调整泵速，将油相和内水相混合后，泵入第一在线剪切机，打开相应的阀组，使剪切后的粗乳流入油相罐内，同时油相罐内持续搅拌使粗乳湍流，维持罐内压力和温度恒定，循环剪切1～10遍，得到初乳；(5)复乳制备：开启第二在线剪切机，调整转速至2400～5000rpm，先将少量外水相泵入剪切机内充盈并使剪切机齿组冷却至4～20℃，而后调整泵速，将外水相和初乳混合，泵入第二在线剪切机，打开相应的阀组，使剪切后的粗乳流入外水相罐内，同时外水相罐内持续搅拌使粗乳湍流，循环剪切1～5遍，得到复乳；(6)液中干燥：将复乳直接泵入一个或多个干燥...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁多浩，张鸿，夏典蓉，
申请(专利权)人：浙江圣兆药物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33