【技术实现步骤摘要】
一种治疗多发性骨髓瘤蛋白酶体抑制剂原料的合成工艺
[0001]本专利技术属于药物合成
，具体是涉及一种治疗多发性骨髓瘤蛋白酶体抑制剂原料的合成工艺。
技术介绍
[0002]目前FDA批准的新型多发性骨髓瘤治疗药物主要有4大类。1.蛋白酶抑制剂：硼替佐米、卡非佐米、依沙佐米；2.免疫调节类：来那度胺、沙利度胺、泊马度胺；3.单抗类：达雷木单抗、埃罗妥珠单抗；4.组蛋白脱乙酰酶抑制剂类：帕比司他。国内共批准硼替佐米、来那度胺和伊沙佐米三款药物用于多发性骨髓瘤。依沙佐米是目前唯一在临床上使用的口服蛋白酶体抑制剂，即使经历多种治疗方案包括硼替佐米、来那度胺和地塞米松后复发的病人体内获得的肿瘤细胞，对其仍有较强的抑制作用，但是其制备工艺成本高。本专利技术将通过改变合成路线，从而提高产率，降低成本，实现国产替代进口。
技术实现思路
[0003]本专利技术主要是解决上述现有技术所存在的技术问题，提供一种治疗多发性骨髓瘤蛋白酶体抑制剂原料的合成工艺。
[0004]本专利技术的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的：一种治疗多发性骨髓瘤蛋白酶体抑制剂原料的合成工艺，所述合成工艺路线如下：
[0005][0006]所述合成工艺路线中的具体工艺步骤为：
[0007]步骤1.1，N
‑
(3
‑
甲酰基吲哚)甘氨酸乙酯
[0008]在干燥的500ml反应瓶中投入300ml的四氢呋喃，再依次加入吲哚
‑3‑
羧酸13.28g、1>‑
羟基苯并三唑带X水12.0g、甘氨酸乙酯盐酸盐13.40g及N,N
‑
二异丙基乙胺20.64g，室温
25℃搅拌30min后，降至5
‑
10℃加入1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐15.40g，然后再升温至25℃反应至完全，12小时后结束反应加入300ml饱和NaHCO3溶液搅拌15分钟，再用二氯甲烷提取2次，每次120ml，二氯甲烷再用0.5N盐酸洗涤2次，每次150ml，收集有机相再用水洗涤2次，每次300ml，收集有机相加入100ml甲醇，再加入100克无水硫酸钠干燥至少4小时，再进行过滤，浓缩干得浅黄色固体16.4g；
[0009]步骤1.2，N
‑
(3
‑
甲酰基吲哚)甘氨酸
[0010]在250ml反应瓶中依次加入投入N
‑
(3
‑
甲酰基吲哚)甘氨酸乙酯16.4g、四氢呋喃50ml、4N NaOH水溶液50ml、水25ml，进行25℃搅拌反应2小时，通过TLC点板确认反应结束，减压浓缩掉四氢呋喃，浓缩结束加入50ml水，用二氯甲烷洗涤2次水相每次50ml，水相再用4N盐酸调PH＝2.0
‑
3.0，析出大量固体，再搅拌0.5小时复测PH稳定了过滤，少量水漂洗滤饼再真空35℃干燥5小时以上得固体约11.2g，为白色固体；
[0011]步骤1.3，(R)
‑
[N
‑
(3
‑
甲酰基吲哚)甘氨酰]亮氨酸硼酸频哪醇酯(C
‑
1)
[0012]在干燥的100ml反应瓶中投入50ml四氢呋喃，再依次加入N
‑
(3
‑
甲酰基吲哚)甘氨酸2.18g、HOBt 1.35g、(R)1
‑
氨基
‑3‑
甲基丁基硼酸频那醇酯盐酸盐3.0g、DIEA2.58g，搅拌反应0.5h，冰浴降温至5
‑
10℃，温度降到加入EDCI1.92克，加毕室温25℃反应过夜，点板反应完全，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液搅拌15分钟，搅拌期间如有固体析出加入乙醇直至溶解，再用二氯甲烷提取水相2次，每次25ml，洗涤过程有固体析出加入乙醇直至溶解，分层收集有机相，有机相再用无水Na2SO4干燥，经短硅胶柱抽滤除去无水Na2SO4和极性较大的杂质，并用5
‑
10mL左右的乙酸乙酯打浆，抽滤并用少许乙酸乙酯淋洗2次，滤液浓缩得固体约1.55g，白色固体；
[0013]步骤1.4，(R)
‑
[N
‑
(3
‑
甲酰基吲哚)甘氨酰]亮氨酸硼酸柠檬酸酯(D)
[0014][0015]将(C
‑
1)20.6mg溶于1.0ml DMSO中，加入适量助溶后加入无水柠檬酸20mg，40℃搅拌反应过夜，反应结束用Dart
‑
Mass检测，没有目标分子的分子离子峰，得到本产品。
[0016]作为优选，所述步骤中搅拌的搅拌器包括球囊和设置于球囊前后两侧的主推动气缸，所述球囊为一个空心塑胶球体，所述球囊的左右两端均嵌设有阀芯，所述阀芯的中心开设有输料孔，位于阀芯的外侧且于所述输料孔处设置有密封塞，所述输料孔的内壁开设有内螺纹，所述密封塞与输料孔之间通过螺纹啮合连接，所述球囊的下方设置有设备平台，位于球囊的左右两侧且于所述设备平台的上方均设有支撑器；
[0017]两个所述主推动气缸的左右两侧均设置有副推动气缸，所述主推动气缸和副推动气缸的推杆端均设置有推板，两个所述主推动气缸之间相对设置，左后侧的副推动气缸与右前侧的副推动气缸之间相对设置，右后侧的副推动气缸与左前侧的副推动气缸之间相对设置，所述主推动气缸和副推动气缸均设置于设备平台的上方；
[0018]所述支撑器靠近球囊一端的前后两侧均开设有滑槽孔，两个所述滑槽孔内滑动设置有支撑杆，两根所述支撑杆靠近球囊的一端分别与阀芯的前后两端固定连接，所述支撑器的中部横向贯穿开设有通孔，通孔内滑动设置有输料管，输料管靠近球囊的端部外开设有外螺纹。
[0019]作为优选，所述球囊内壁设有一层硅胶层。
[0020]作为优选，所述推板靠近球囊一侧的两端均为圆弧面，所述推板外包覆有橡胶层。
[0021]作为优选，两根所述支撑杆的中部均固定设置有限位块，位于限位块与支撑器之间且于所述支撑杆上套设有支撑弹簧。
[0022]作为优选，所述球囊的球壁内盘设有导温管，所述球囊的左右两端分别连接设有进液管和出液管，所述进液管和出液管分别与导温管的两端连接，所述所述球囊的内壁中嵌设有外温度传感器。
[0023]作为优选，所述球囊内的中部设置有内硅胶球，所述内硅胶球的内部为空腔，所述内硅胶球的四侧均连接设有硅胶拉条，所述硅胶拉条的外端与球囊的内壁固定连接，所述内硅胶球上连接有一根连接管，所述连接管的外端部贯穿出球囊的外侧其与球囊之间的连接处为密封连接，所述内硅胶球的外壁中嵌设有内温度传感器。
[0024]作为优选，整条所述硅胶拉条内设置有弹簧条。
[0025]作为优选，两个所述输料孔的其中一个的内侧设置有单向阀。
[0026]作为优选，所述步骤1.3中(R)1
‑
氨基
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种治疗多发性骨髓瘤蛋白酶体抑制剂原料的合成工艺，其特征在于所述合成工艺路线如下：所述合成工艺路线中的具体工艺步骤为：步骤1.1，N
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(3
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甲酰基吲哚)甘氨酸乙酯在干燥的500ml反应瓶中投入300ml的四氢呋喃，再依次加入吲哚
‑3‑
羧酸13.28g、1
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羟基苯并三唑带X水12.0g、甘氨酸乙酯盐酸盐13.40g及N,N
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二异丙基乙胺20.64g，室温25℃搅拌30min后，降至5
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10℃加入1
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(3
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二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐15.40g，然后再升温至25℃反应至完全，12小时后结束反应加入300ml饱和NaHCO3溶液搅拌15分钟，再用二氯甲烷提取2次，每次120ml，二氯甲烷再用0.5N盐酸洗涤2次，每次150ml，收集有机相再用水洗涤2次，每次300ml，收集有机相加入100ml甲醇，再加入100克无水硫酸钠干燥至少4小时，再进行过滤，浓缩干得浅黄色固体16.4g；步骤1.2，N
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(3
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甲酰基吲哚)甘氨酸在250ml反应瓶中依次加入投入N
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(3
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甲酰基吲哚)甘氨酸乙酯16.4g、四氢呋喃50ml、4NNaOH水溶液50ml、水25ml，进行25℃搅拌反应2小时，通过TLC点板确认反应结束，减压浓缩掉四氢呋喃，浓缩结束加入50ml水，用二氯甲烷洗涤2次水相每次50ml，水相再用4N盐酸调PH＝2.0
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3.0，析出大量固体，再搅拌0.5小时复测PH稳定了过滤，少量水漂洗滤饼再真空35℃干燥5小时以上得固体约11.2g，为白色固体；步骤1.3，(R)
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[N
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(3
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甲酰基吲哚)甘氨酰]亮氨酸硼酸频哪醇酯(C
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1)在干燥的100ml反应瓶中投入50ml四氢呋喃，再依次加入N
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(3
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甲酰基吲哚)甘氨酸2.18g、HOBt1.35g、(R)1
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氨基
‑3‑
甲基丁基硼酸频那醇酯盐酸盐3.0g、DIEA2.58g，搅拌反应0.5h，冰浴降温至5
‑
10℃，温度降到加入EDCI1.92克，加毕室温25℃反应过夜，点板反应完全，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液搅拌15分钟，搅拌期间如有固体析出加入乙醇直至溶解，再用二氯甲烷提取水相2次，每次25ml，洗涤过程有固体析出加入乙醇直至溶解，分层收集有机相，有机相再用无水Na2SO4干燥，经短硅胶柱抽滤除去无水Na2SO4和极性较大的杂质，并用5
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10mL左右的乙酸乙酯打浆，抽滤并用少许乙酸乙酯淋洗2次，滤液浓缩得固体约
1.55g，白色固体；步骤1.4，(R)
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[N
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(3
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甲酰基吲哚)甘氨酰]亮氨酸硼酸柠檬酸酯(D)将(C
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1)20.6mg溶于1.0mlDMSO中，加入适量助溶后加入无水柠檬酸20mg，40
°
C搅拌反应过夜，反应结束用Dart
‑
Mass检测，没有目标分子的分子离子峰，得到本产品。2.根据权利要求1所述的治疗多发性骨髓瘤蛋白酶体抑制剂原料的合成工艺，其特征在于所述步骤中搅拌的搅拌器包括球囊(1)和设置于球囊(1)前后两侧的主推动气缸(2)，所述球囊(1)为一个空心塑胶球体，所述球囊(1)的左右两端均嵌设有阀芯(3)，所述阀芯(3)的中心开设有输料孔(4)，位于阀芯(3)的外侧且于所述输料孔(4)处设置有密封塞(5)，所述输料孔(4)的内壁开设有内螺纹，所述密封塞(5)与输料孔(4)之间通过螺纹啮合连接，所述球囊(1)的下方设置有设备平台(6)，位于球囊(1)的左右两侧且于所述设备平台(6)的上方均设有支撑器(7)；两个所述主推动气缸(2)的左右两侧均设置有副推动气缸(8)，所述主推动气缸(2)和副推动气缸(8)的推杆端均设置有推板(9)，两个所述主推动气缸(2)之间相对设置，左后侧的副推动气缸(8)与右前侧的副推动气缸(8)之间相对设置，右后侧的副推动气缸(8)与左前侧的副推动气缸(8)之间相对设置，所述主推动气缸(2)和副推动气缸(8)均设置于设备平台(6)的上方；所述支撑器(7)靠近球囊(1)一端的前后两侧均开设有滑槽孔(10)，两个所述滑槽孔(10)内滑动设置有支撑杆(11)，两根所述支撑杆(11)靠近球囊(1)的一端分别与阀芯(3)的前后两端固定连接，所述支撑器(7)的中部横向贯穿开设有通孔，通孔内滑动设置有输料管(12)，输料管靠近球囊(1)的端部外开设有外螺纹。3.根据权利要求2所述的治疗多发性骨髓瘤蛋白酶体抑制剂原料的合成工艺，其特征在于所述球囊(1)内壁设有一层硅胶层(13)。4.根据权利要求2所述的治疗多发性骨髓瘤蛋白酶体抑制剂原料的合成工艺，其特征在于所述推板(9)靠近球囊(1)一侧的两端均为圆弧面，所述推板(9)外包覆有橡胶层。5.根据权利要求2所述的治疗多发性骨髓瘤蛋白酶体抑制剂原料的合成工艺，其特征在于两根所述支撑杆(11)的中部均固定设置有限位块(14)，位于限位块(14)与支撑器(7)之间且于所述支撑杆(11)上套设有支撑弹簧(15)。6.根据权利要求2所述的治疗多发性骨髓瘤蛋白酶体抑制剂原料的合成工艺，其特征在于所述球囊(1)的球壁内盘设有导温管(16)，所述球囊(1)的左右两端分别连接设有进液管(17)和出液管(18)，所述进液管(17)和出液管(18)分别与导温管(16)的两端连接，所述所述球囊(1)的内壁中嵌设有外温度传感器。7.根据权利要求2所述的治疗多发性骨髓瘤蛋白酶体抑制剂原料的合成工艺，其特征
在于所述球囊(1)内的中部设置有内硅胶球(19)，所述内硅胶球(19)的内部为空腔，所述内硅胶球(19)的四侧均连接设有硅胶拉条(20)，所述硅胶拉条(20)的外端与球囊(1)的内壁固定连接，所述内硅胶球(19)上连接有一根连接管(21)，所述连接管(21)的外端部贯穿出球囊(1)的外侧其与球囊(1)之间的连接处为密封连接，所述内硅胶球(19)的外壁中嵌设有内温度传感器。8.根据权利要求7所述的治疗多发性骨髓瘤蛋白酶体抑制剂原料的合成工艺，其特征在于整条所述硅胶拉条(20)内设置有弹簧条(22)。9.根据权利要求2所述的治疗多发性骨髓瘤蛋白酶体抑制剂原料的合成工艺，其特征在于两个所述输料孔(4)的其中一个的内侧设置有单向阀。10.根据权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：李岩，戴春燕，王立康，沈皓男，吴碧娇，王传跃，
申请(专利权)人：浙江美华鼎昌医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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