头孢哌酮钠化合物实体及组合物和用途制造技术

本发明专利技术的头孢哌酮钠新化合物实体及其组合物，具有较少的吸湿性、较好的存储稳定性，适用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸系统感染、五官感染、泌尿系统感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、淋病、脑膜炎的治疗或预防的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
头孢脈酮钠化合物实体及组合物和用途
本专利技术涉及医药
，具体地说是提供抗菌药物头孢哌酮钠新的化合物实体 及组合物及其制备方法和用途。
技术介绍
化学药物的多晶型在药物研究中具有重要地位。在药物学领域，药物晶型和药物 水合物或药物溶剂化合物的研究工作已列于国家十二五重大新药创制科技重大专项的研 究范围。化合物的溶剂化合物包括水合物很早就在药物中比较多的被制备和应用，譬如美 国药典36版、欧洲药典6. 1版以及中国药典2010版收载的抗肿瘤药物环磷酰胺常温在固 体只以一水合物形式存在，该化合物在40°C左右就开始失去结晶水，72°C就失去全部结晶 水。最近二十多年以来，不仅是具有同一个分子式药物的晶型不断被发现，而且具有同一母 体但不同分子式药物溶剂化合物的研究也不断取得新的进展。甚至调节血糖药物达格列嗪 都在研究以达格列嗪丙二醇水合物为核心的药物制剂，该抗糖尿病药物达格列嗪不仅含有 水，而且还含有有机溶剂丙二醇，这是一个含有两分子有机溶剂的溶剂化合物，尽管丙二醇 的毒性大于水。 热分析方法在材料科学、化学或药物分析等中具有重要的价值和地位，能单独用 来检测化合物的多晶型或过程中晶型的变化（李增余，《热分析》，清华大学出版社，1987 年8月第一版）。差热分析法（DTA)是较为常用的分析方法，它既可用于物质的定性鉴 另IJ，也可用于定量分析，早在1968年的第二届国际热分析会议上，就被Barta等用来鉴定 未知化合物。国外许多国家的药典早已收载差热分析法，该方法尤其对于具不同晶型的同 一化合物的鉴别具有独特的优点。十几年前，差热分析法在我国不仅在化工、制药系统就 已广为应用，而且在复杂的中药鉴别中也开始应用（张汉明，等，珍珠粉及其伪品的差热分 析研究，中成药，1999, 21 (4): 173-175)。在晶型研究中，差示扫描（DSC)可完成药物纯度 评估、鉴别、多晶态分析等多项研究（朱兵，刘继涛.DSC在药物分析中的应用，流程工业， 2008,15:64-66)，（林克江，陈卫，尤启冬.差示扫描量热法检测那格列奈多晶型，药学 学报，2002, 37(1) :46-49)。而药物的多晶型并非在罕见或昂贵的溶剂中才能制备，通过常 用的溶剂、温度、时间等或其它细微的改变能出乎意料的获得化合物的多晶型（杜青，平其 能.盐酸丁螺环酮的多晶型研究，中国药科大学学报，2000,31(2):102-104)。在热分析领 域，TG-DTA或TG-DSC的联用更是给化合物的分析带来更多的便利。 头孢哌酮钠为第三代广谱半合成头孢菌素，能对抗多种β内酰胺酶的降解作用， 抗菌谱广，对革兰阳性菌及阴性菌均有作用，如金葡菌（包括产生或不产生青霉素酶的菌 株）、肺炎链球菌、大部β溶血性链球菌株、大肠杆菌、克雷白杆菌属、产柠檬酸菌属、流感 嗜血杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、沙门菌属和志贺菌属、绿脓杆菌、淋病奈瑟菌及脑 膜炎奈瑟菌等。临床上主要用于敏感菌引起的各种感染，如呼吸系统感染、腹膜炎、胆囊 炎、肾盂肾炎、尿路感染、脑膜炎、败血症、骨和关节感染、盆腔炎、子宫内膜炎、淋病、皮肤 及软组织感染等。对绿脓杆菌活性优于其它Cephalosporins,对β-内酰胺酶很稳定，注 射给药。治疗绿脓杆菌引起的感染，头孢哌酮是一较好的第三代头孢菌素。目前，公开的 文献仅报道了头孢哌酮钠（Ceftizoximesodium) (C25H26N9NaO8S2，分子量：667. 66,CAS号： 62893-20-3)，也公开了头孢哌酮钠与其它β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或他唑巴坦钠或 克拉维酸钾等联用协同抗菌等，或报道了头孢哌酮钠新晶型及其制备方法[中国专利技术专 利，CN200510086950. 1]等。到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本专利技术的头孢哌酮 钠结晶水合物及其制备方法和用途等。
技术实现思路
本专利技术所涉及的是抗菌感染药物头孢哌酮钠结晶物及其制备方法和用途，其分子 式为C25H26N9NaO8S2 ·ηΗ20,n=I. 0?2. 5。本专利技术获得的含有结晶水的头孢哌酮钠，令人惊 奇的是，含结晶水的头孢哌酮钠引湿性远低于不含有结晶水的头孢哌酮钠，含有结晶水的 头孢哌酮钠比不含结晶水的更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水 物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制 剂的可操作性。即使同一化合物的不同晶型的制备或获得，在药物学上都具有现实或潜在 或未来的意义或价值，更不用说是同一药物不同结晶水合物的获得对药物学上都具有现实 或潜在或未来的意义或价值。新的晶体的药物上的有用的化合物的发现提供了新的机会一 便提高药物产品的作用特性，它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期 望特性的药物的药物剂型而获得的材料的库，药物的化合物的库的建设非常重要，不仅是 对比研究用等，本领域需要新的头孢哌酮钠结晶或新的头孢哌酮钠结晶水合物。 令人惊奇的是，特征性的，本专利技术的水合物的热分析（TG-DSC或者TG-DTA)图谱的 失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出头孢哌酮钠结晶水合物，如头孢哌酮钠 1、1. 5、2、2. 5水合物等。 本专利技术的头孢哌酮钠结晶水合物能稳定存储。将本专利技术的头孢哌酮钠结晶水合 物和无水物样品进行引湿性试验：取头孢哌酮钠无水物和本专利技术的结晶水合物约5g，置于 干燥恒重的表面皿中，精密称重，25°C、相对湿度为60 %，分别于试验Oh和12h取样，计算 引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本专利技术的水合物都高得多，本专利技术的头孢哌 酮钠结晶水合物能更好地稳定存储，试验结果见表1。在RH75%、3(TC条件下，将头孢哌酮 钠结晶水合物和头孢哌酮钠无水物样品密闭西林瓶中进行6个月的加速稳定性试验，参考 CP2010版二部中的头孢哌酮钠的测定方法测定含量与有关物质等，测定发现头孢哌酮钠 结晶水合物含量基本不变，有关物质增加的幅度低于头孢哌酮钠无水物的有关物质增加幅 度，试验结果见表2。试验结果说明本专利技术的头孢哌酮钠结晶水合物具有良好的存储稳定 性。 头孢哌酮钠衍生物--头孢哌酮钠结晶水合物的制备包括如下方法： 方法A.在反应容器中加头孢哌酮酸，加水、C1-C6的低级醇、C2-C8的低级醚（包 括乙醚、丁醚、异丙醚、四氢呋喃等）、C2-C6的低级腈（包括乙腈等）中的一种或几种，搅 拌，在15°C以下滴加C1-C12的低级胺（)，搅拌溶解，加活性炭，搅拌10-40分钟，过滤，水 洗，过滤，15 °C下在滤液中滴加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一 种与水、C1-C6的低级醇、C2-C8的低级醚（包括乙醚、丁醚、异丙醚、四氢呋喃等）、C3-C8的 低级酮中的一种或几种的溶液，搅拌〇. 5-3小时，调节pH至4. 5-8. 5,缓慢滴加C1-C6的低 级醇、C2-C8的低级醚、C3-C6的低级酮、C2-C8的低级酯、C1-C6的低级卤代烃中的一种或 几种，15°C以下放置，使固体充分析出，抽滤，少量C1-C6的低级醇、C2-C8的低级醚、C3-C6 的低级酮洗1-3次，过滤，所得本文档来自技高网...

【技术保护点】
头孢哌酮钠化合物实体，其特征在于：分子式为C25H26N9NaO8S2·nH2O，n＝1、1.5、2、2.5。

【技术特征摘要】
1?头孢哌酮钠化合物实体，其特征在于：分子式为C25H26N9Na0 8S2 ? nH20, n = 1、1. 5、2、 2. 5〇2. 根据权利要求1所述的头孢哌酮钠化合物实体，其特征在于：为头孢哌酮钠1水合 物。3. 根据权利要求2所述的头孢哌酮钠化合物实体，其特征在于：利用粉末X射线衍 射法测量，在衍射角2 0、在3-60°测量范围内，在如下20值的位置具有相应的特征 值：3. 41、4. 80、6. 80、7. 57、9. 62、10. 19、10. 73、14. 00、14. 41、15. 18、17. 06、17. 41、18. 02、 18. 66、19. 28、19. 90、20. 47、21. 55、22. 17、23. 17、23. 65、24. 16、25. 11、26. 03、26. 45、 27. 40、28. 24、28. 63、31. 04、32. 63、34. 43。4. 根据权利要求1所述的头孢哌酮钠化合物实体，其特征在于：为头孢哌酮钠1. 5水 合物。5. 根据权利要求4所述的头孢哌酮钠化合物实体，其特征在于：利用粉末X射线衍 射法测量，在衍射角2 0、在3-60°测量范围内，在如下20值的位置具有相应的特征 值：3. 45、4. 85、6. 83、7. 64、9. 65、10. 23、10. 79、14. 04、14. 46、15. 24、17. 05、17. 41、18. 08、 18. 68、19. 32、19. 92、20. 47、20. 74、21. 60、22. 14、23. 20、23. 71、24. 20、25. 13、26. 06、 26. 49、27. 39、28. 26、28. 65、29. 13、31. 08、32. 58、33. 82、34. 47、35. 11。6. 根据权利要求4所述的头孢哌酮钠化合物实体，其特征在于：利用粉末X射线衍 射法测量，在衍射角2 0 (3-60° )测量范围内，在如下2 0值的位置具有相应的特征值： 3. 35、4. 76、6. 74、7. 52、9. 55、10. 13、10. 72、14. 00、14. 41、15. 18、17. 06, 17. 41、18. 02、 18. 66、19. 28、19. 90、20. 47、21. 55、22. 17、23. 17、23. 65、24. 16、25. 11、26. 03、26. 45、 27. 40、28. 24、28. 63、31. 04、32. 63、34. 43。7. 根据权利要求1所述的头孢哌酮钠化合物实体，其特征在于：为头孢哌酮钠2水合 物。8. 根据权利要求7所述的头孢哌酮钠化合物实体，其特征在于：利用粉末X射线衍 射法测量，在衍射角2 0、在3-60°测量范围内，在如下20值的位置具有相应的特征 值：3. 41、4. 83、6. 81、7. 61、9. 63、10. 23、10. 76、14. 06、14. 43、15. 19、17. 03、17. 38、18. 08、 18. 70、19. 32、19. 92、20. 52、20. 76、21. 60、22. 12、23. 12、23. 73、24. 20、25. 15、26. 08、 26. 53、27. 37、28. 63、31. 13、32. 63、34. 40。9. 根据权利要求1所述的头孢哌酮钠化合物实体，其特征在于：为头孢哌酮钠2. 5水 合物。10. 根据权利要求1所述的头孢哌酮钠化合物实体，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘力，
申请(专利权)人：联合康兴北京医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11