核苷类药物5’-位氨基酸酯的区域选择性合成方法技术

本发明专利技术涉及结构特征如通式I所示的核苷类药物5'-位氨基酸酯及其在药学上可接受盐的区域选择性合成方法。其中Base,R，R2，R3如说明书定义，该方法通过利用三芳基甲基(Ar3C-)选择性地保护核苷类药物5'-位羟基，然后利用烯丙氧羰基(allyloxycarbonyl,AOC)保护核苷类药物碱基部分及糖结构部分中的其余所有活性位点，再酸性下选择性脱除三芳基甲基，进而与Boc保护的氨基酸缩合、在核苷类药物分子中的5'-位选择性地成酯，紧接着钯催化脱除AOC，最后于酸性条件下脱除Boc并成相应的盐。本发明专利技术的方法具有收率高，所得产物易于分离纯化，更适合于工业化生产的优点。

【技术实现步骤摘要】
核苷类药物5’-位氨基酸酯的区域选择性合成方法
本专利技术属于医药
，涉及采用三芳基甲基与烯丙氧羰基保护策略的核苷类药物5'-位氨基酸酯的区域选择性合成方法。
技术介绍
核苷类药物临床广泛用于抗病毒及抗肿瘤等，这类药物是利用生物电子等排原理，将DNA合成中所需嘌呤、嘧啶等代谢物的结构作细微改变而得，即抗代谢类药物。给药之后，经细胞内三磷酸化过程活化，通过抑制合成嘌呤或嘧啶核苷酸的相关酶使细胞内三磷酸碱基脱氧核苷酸合成失调、掺入DNA或RNA大分子中干扰细胞复制、竞争性抑制DNA的合成相关酶等三类主要作用，特异性干扰核酸的代谢，阻止细胞的分裂和繁殖，最终导致肿瘤细胞死亡或抑制病毒复制。但由于多数核苷类药物极性大、膜通透性差、代谢稳定性低等原因，使得该类药物的口服生物利用度较低。针对此方面问题，目前研究的热点是利用具有特定空间结构的氨基酸或寡肽修饰母体药物，制成寡肽转运蛋白(ThePeptideTransporter1,PepT1)靶向性前药，以提高其膜转运，进而改善其口服生物利用度。已经成功上市的此类前药有：伐昔洛韦(Valaciclovir)、缬更昔洛韦(Valganciclovir)，其口服生物利用度分别由原来的10%～20%与6%提高到55%与61%。何仲贵等人(MolecularPharmaceutics,2009,6(1),315～325)利用氯甲酸苄酯(carbobenzyloxychloride,Cbz-Cl)选择性保护阿糖胞苷(cytarabine,arainosylcytosine,ara-C)4-位氨基，然后与叔丁氧甲酰基(Boc)保护的氨基酸在羰基二咪唑(CDI)催化下缩合成酯，再利用钯碳(Pd/C)催化氢化以脱去4-位氨基的Cbz保护基团，最后在酸性条件下脱除Boc并成盐酸盐，合成了一系列阿糖胞苷5'-位氨基酸酯类衍生物(CN101250209)。然而此路线中，首先，利用Cbz保护4-位氨基时的反应选择性差，产生较多副产物，须通过柱层析进行分离纯化，操作不便，且收率较低；其次，在与Boc保护氨基酸酰化成酯时，阿糖胞苷分子中糖的三个羟基的反应选择性较差，副产物较多，除生成所需要的5'-位单酯之外，还有类似量的位置异构体3'-位单酯同时生成，两者在硅胶板上的Rf值基本一致，普通硅胶层析法很难将其分离，只能借助制备液相分离获得少量样品，因而无法满足深入研究所需大量样品的制备，更不适合工业化生产(如Scheme1所示)。Gallop,M.A.等人(WO2004041203)利用三甲基氯硅烷(trimethylchlorosilane,TMSCl)保护吉西他滨(gemcitabine)4-位氨基和3',5'-位羟基，然后利用1-(烯丙氧基碳氧基)-1H-苯并三唑(allyl1-benzotriazolylcarbonate,AOC-OBt)选择性地保护其4-位氨基，再在酸性条件下选择性脱除TMS、与Boc保护的氨基酸在4-二甲基氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine,DMAP)、二环己基碳二亚胺(dicyclohexylcarbodiimide,DCC)作用下缩合成酯，接着钯催化脱除烯丙氧羰基，最后酸性下脱除Boc并成盐酸盐，合成了一系列吉西他滨5'-位氨基酸酯类衍生物。与孙勇兵等的阿糖胞苷氨基酸酯的合成路线相似，其在缩合成酯过程中亦存在难以控制5'-位单酯的选择性生成从而有效阻止3'-位异构体的生成，不仅收率低、且极难分离纯化，无法满足大量样品的制备(如Scheme2所示)。Scheme2.经Gallop法合成吉西他滨5'-位氨基酸酯时出现的选择性问题综上所述，已报道的这类核苷类药物5'-氨基酸酯前药的合成路线，由于对核苷分子中糖的多个羟基未作选择性保护，成酯反应时产生5'-位氨基酸酯的同时，也伴有可观量的3'-位位置异构体，难以分离纯化，不适合工业化生产。因此，针对这类核苷类药物5'-氨基酸酯的选择性合成就显得非常必要。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种核苷类药物5'-位氨基酸酯的区域选择性合成方法。本专利技术是通过如下技术方案实现的：利用三芳基甲基(Ar3C-)选择性地保护核苷类药物5'-位羟基，然后利用烯丙氧羰基(allyloxycarbonyl,AOC)保护核苷类药物碱基部分及糖结构部分中的其余所有活性位点，再酸性下选择性脱除三芳基甲基，进而与Boc保护的氨基酸缩合、在核苷类药物分子中的5'-位选择性地成酯，然后钯催化脱除AOC，最后于酸性条件下脱除Boc并成相应的盐。具体反应步骤如下：(1)通式VII与三芳基甲基化试剂成醚制得通式VI；(2)通式VI与烯丙氧羰基化试剂缩合制得通式V；(3)通式V在酸性条件下选择性脱除5'-位三芳基甲基保护基团制得通式IV；(4)通式IV与相应的Boc保护的α-氨基酸缩合成酯制得通式III；(5)通式III在均相钯催化条件下脱除所有的AOC保护基而制得通式II；(6)通式II在均相钯催化条件下脱除所有的AOC保护基而制得通式I。其中：通式I～VII结构式分别为：其中，碱基Base部分为天然的嘧啶碱基类、嘌呤碱基类、或它们的结构修饰型碱基类，碱基Base对应的碱基核苷为阿糖胞苷(Cytarabine)、吉西他滨(Gemcitabine)、阿糖腺苷(Vidarabine)、PSI–6130、氯法拉宾(Clofarabine)、Thiarabine、曲西立滨(Triciribine)；X为碳原子、氧或硫原子；R2或R3为氢原子、羟基、卤素原子、叠氮基、甲基或三氟甲基，并以R-型或S-型中的任一构型存在，R2或R3也可以是双卤原子如双氟原子、氟氯原子或者为上述两种原子或原子团的任意组合；5'-位的RCH(NH2)COO-酯键部分的氨基酸来自于各种天然或人工改造的α-氨基酸RCH(NH2)COOH，其中氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丁氨酸，并以L-型、D-型或消旋体形式存在。根据该选择性合成方法，获得碱基核苷的5'-位氨基酸酯及其药用盐，优选PSI-6130的5'-位氨基酸酯双盐酸盐。步骤(1)中，所述的三芳基甲基化试剂为三苯甲基氯(TriphenylmethylChloride,TrCl)、三氟甲磺酸三苯甲酯(TriphenylmethyltriflateTrOTf)、二(对甲氧苯基)苯基甲基氯(4,4'-DimethoxytritylChloride,DMTr-Cl)、三对甲氧苯基甲基氯(4,4',4''-trimethoxytritylChloride,TMTr-Cl)，优选三苯甲基氯(Triphenylmethylchloride,TrCl)；反应溶剂为吡啶、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或上述溶剂的不同组合；反应所用的有机碱为吡啶、二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、N,N-二甲基苯胺，或无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾；该反应温度为-20°C～溶剂回流温度；反应时间视具体底物不同而不同。步骤(2)中，所述的烯丙氧羰基化试剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
核苷类药物5'‑位氨基酸酯的区域选择性合成方法，其特征在于，利用三芳基甲基选择性地保护核苷类药物5'‑位羟基，然后利用烯丙氧羰基保护核苷类药物碱基部分及糖结构部分中的活性位点，再酸性下选择性脱除三芳基甲基，进而与Boc保护的氨基酸缩合、在核苷类药物分子中的5'‑位选择性地成酯，然后钯催化脱除烯丙氧羰基，最后于酸性条件下脱除Boc并成相应的盐。

【技术特征摘要】
1.核苷类药物5'-位氨基酸酯的区域选择性合成方法，其特征在于，利用三芳基甲基选择性地保护核苷类药物5'-位羟基，然后利用烯丙氧羰基保护核苷类药物碱基部分及糖结构部分中的活性位点，再酸性下选择性脱除三芳基甲基，进而与Boc保护的氨基酸缩合、在核苷类药物分子中的5'-位选择性地成酯，然后钯催化脱除烯丙氧羰基，最后于酸性条件下脱除Boc并成相应的盐，具体步骤如下：(1)通式VII与三芳基甲基化试剂成醚制得通式VI；(2)通式VI与烯丙氧羰基化试剂缩合制得通式V；(3)通式V在酸性条件下选择性脱除5'-位三芳基甲基保护基团制得通式IV；(4)通式IV与相应的Boc保护的α-氨基酸缩合成酯制得通式III；(5)通式III在均相钯催化条件下脱除所有的AOC保护基而制得通式II；(6)通式II于酸性条件下、常规方法脱除Boc而制得通式I相应的盐；其中：通式I～VII结构式分别为：其中，碱基Base部分为天然的嘧啶碱基类、嘌呤碱基类、或它们的结构修饰型碱基类；X为碳原子、氧或硫原子；式VII、VI、I、II中的R2或R3为羟基，并以R-型或S-型中的任一构型存在，式V-III中的R2或R3为烯丙氧羰基保护的羟基；5'-位的RCH(NH2)COO-酯键部分的氨基酸来自于各种天然或人工改造的α-氨基酸RCH(NH2)COOH，其中氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丁氨酸，并以L-型、D-型或消旋体形式存在。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，获得碱基核苷的5'-位氨基酸酯及其药用盐。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的盐为2'-去氧-2'-氟-2'-C-甲基胞苷的5'-位氨基酸酯双盐酸盐。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的三芳基甲基化试剂为三苯甲基氯、三氟甲磺酸三苯甲酯、二(对甲氧苯基)苯基甲基氯、三对甲氧苯基甲基氯。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)或(2)在碱性条件下进行，反应所用的碱为有机碱或无机碱，所述的有机碱为吡啶、二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺或N,N-二甲基苯胺，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾。6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)、(2)、(4)或(5)中的反应溶剂为吡啶、二氯甲烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：许佑君，刘家安，梁爽，曾琴，冯德日，王妍妍，辛海龙，何仲贵，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21