靶定补体蛋白C5的抗体的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及靶定补体蛋白C5的抗体的组合物和方法。具体而言，本发明专利技术涉及靶定补体蛋白质C5的抗体，和组合物及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
本申请为2009年8月3日提交的、专利技术名称为“靶定补体蛋白C5的抗体的组合物和方法”的PCT申请PCT/EP2009/060052的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2011年4月1日，申请号为200980138903.3。
本专利技术涉及靶定补体蛋白C5的抗体和组合物及其使用方法。
技术介绍
补体的正常作用是在宿主防御中，补体是先天免疫系统的一部分。补体防御细菌感染，连接适应性免疫和先天性免疫，并处理免疫复合物和炎症损伤的产物。 通过在补体激活过程中产生的生物学上有活性的产物完成防御功能，所述产物调理病原体、促进炎症或溶解易感性靶标(Marzari等,Eur J Immunol32:2773-2782(2002))。补体系统由在免疫系统中起作用的大约25-30种血浆蛋白质组成。补体级联由至少三条主要途径激活。经典途径通常由免疫复合物激活，旁路途径可被无保护的细胞表面激活，甘露糖结合凝集素(MBL)途径由MBL结合到细胞表面的糖类上起始(Trendelenburg,Swiss Med Wkly137:413-417(2007))。 所有三条途径导致C5转化酶对C5的切割。该切割的结果是释放了有效的炎症分子C5a片段，和起始膜攻击复合体(MAC)的C5b。补体产物一旦释放就不能在外源和自身靶标之间进行区分，并且如果不加以严格调节，则在与无限制补体激活相关的临床情况中经常引起无辜细胞和组织的广泛损伤(Marzari等,2002)。 C5在细胞内表达为1676个氨基酸的单个前C5肽，其由位于成熟N末端β链和C末端α链之间的18个残基信号序列和富含Arg的接头序列(RPRR)组成。成熟的C5具有大约190kDa的分子量，并由二硫键连接的两条多肽链组成(α，115kDa；β，75kDa)。C5转化酶在α链的74和75位残基之间切割C5，释放74个氨基酸的C5a肽和随后掺入到膜攻击复合体(MAC)中的C5b片段。 黄斑变性是主要见于老年人的医学状况，在所述老年人中称为视网膜黄斑区域的眼睛衬里中心遭受变薄、萎缩，并且在一些情况下，出血。这可导致中心视觉丧失，其使得不能看见微小细节、阅读或识别面孔。对新脉络膜脉管形成的发病机理还了解的不多，但认为诸如炎症、局部缺血和血管原性因子的局部产生等因素是重要的。 尽管目前存在用于治疗与经典或补体旁路途径相关的疾病和病征，特别是AMD的治疗选择，但仍然需要寻找产生有效并良好耐受治疗的特异性靶标。
技术实现思路
本专利技术提供分离的补体C5-结合分子(例如，C5-结合抗体或其抗原结合片段)、包含此类分子的药物组合物、制备此类分子和组合物的方法及其使用方法。 在一些实施方案中，本专利技术提供特异性结合C5蛋白质的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体具有至少1x107M-1、108M-1、109M-1、1010M-1或1011M-1的亲和常数(KA)。 在一些实施方案中，本专利技术提供分离的抗体或其抗原结合片段，其特异性结合C5蛋白质，并且如通过体外溶血测定法测定以约20pM到约200pM的IC50范围抑制补体旁路途径。 在一些实施方案中，本专利技术提供分离的抗体或其抗原结合片段，其特异性结合C5蛋白质，并且与下文表1中描述的抗体交叉竞争。在一些实施方案中，本专利技术提供分离的抗体或其抗原结合片段，其与下文表1中描述的抗体结合C5蛋白质的同一表位。 在一些实施方案中，本专利技术的抗体是特异性结合C5蛋白质的分离的单克隆抗体。在一些实施方案中，本专利技术的抗体是特异性结合C5蛋白质的分离的人或人源化单克隆抗体。在一些实施方案中，本专利技术的抗体是特异性结合C5蛋白质的分离的嵌合抗体。在一些实施方案中，本专利技术的抗体包含人重链恒定区和人轻链恒定区。 在一些实施方案中，本专利技术提供特异性结合C5蛋白质的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是单链抗体。在一些实施方案中，本发明的抗体是Fab片段。在一些实施方案中，本专利技术的抗体是scFv。 在一些实施方案中，本专利技术提供特异性结合人C5和猕猴C5的分离的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，本专利技术的抗体是IgG同种型。 在一些实施方案中，本专利技术提供包含构架的分离的抗体或其抗原结合片段，在所述构架中氨基酸已经替换为来自各自人VH或VL种系序列的抗体构架。 在一些实施方案中，本专利技术提供特异性结合C5蛋白质的分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、17、18、19、20、21、22、33、34、35、36、37、38、49、50、61、62、63、64、65、66、77、78、89、95、101、107、113、119、120、131、132、133、134、135、136、145、146、147、148、149、150、159、160、161、162、163、164、173、174、175、176、177、178、195、196、197、198、199、200、209、226、235、236、237、238、239或240具有至少90％、95％、97％、98％或至少99％序列同一性的至少一条互补决定(CDR)序列。 在一些实施方案中，本专利技术提供特异性结合C5蛋白质的分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:1、2、3、17、18、19、33、34、35、49、61、62、63、77、77、95、107、113、119、132、131、133、145、146、147、159、160、161、173、174、175、195、196、197、226、235、236或237同一的至少一条重链CDR序列。 在一些实施方案中，本专利技术提供特异性结合C5蛋白质的分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:4、5、6、20、21、22、36、37、38、50、64、65、66、78、89、101、120、134、135、136、148、149、150、162、163、164、176、177、178、198、199、200、209、238、239或240同一的至少一条轻链CDR序列。 本文档来自技高网...

【技术保护点】
特异性结合补体C5蛋白质的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体具有至少1x107M‑1、108M‑1、109M‑1、1010M‑1或1011M‑1的亲和常数(KA)。

【技术特征摘要】
2008.08.05 US 61/086,3551.特异性结合补体C5蛋白质的分离的抗体或其抗原结合片段，其中
所述抗体具有至少1x107M-1、108M-1、109M-1、1010M-1或1011M-1的亲
和常数(KA)。
2.权利要求1的抗体，其如通过体外溶血测定法所测定以20-200pM
的IC50抑制补体旁路。
3.抗体或其抗原结合片段，其特异性结合补体C5蛋白质，并与表1
中描述的抗体交叉竞争。
4.抗体或其抗原结合片段，其与表1中描述的抗体结合相同的表位。
5.权利要求1、3或4的抗体，其中所述抗体是单克隆抗体。
6.权利要求5的抗体，其中所述抗体是人或人源化抗体。
7.权利要求5的抗体，其中所述抗体是嵌合抗体。
8.权利要求5的抗体，其中所述抗体包含人重链恒定区和人轻链恒定
区。
9.权利要求5的抗体，其中所述抗体是单链抗体。
10.权利要求5的抗体，其中所述抗体是Fab片段。
11.权利要求5的抗体，其中所述抗体是scFv。
12.权利要求5的抗体，其结合人C5和猕猴C5。
13.权利要求5的抗体，其是IgG同种型。
14.权利要求5的抗体，其中所述抗体包含构架，其中氨基酸已经替
换成来自各自人VH或VL种系序列的抗体构架。
15.分离的单克隆抗体，或其抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:1、
2、3、4、5、6、17、18、19、20、21、22、33、34、35、36、37、38、49、
50、61、62、63、64、65、66、77、78、89、95、101、107、113、119、
120、131、132、133、134、135、136、145、146、147、148、149、150、
159、160、161、162、163、164、173、174、175、176、177、178、195、
196、197、198、199、200、209、226、235、236、237、238、239或240

\t具有至少95％序列同一性的至少一个互补决定(CDR)序列，其中所述抗
体结合人C5蛋白质。
16.分离的单克隆抗体，或其抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:1、
2、3、17、18、19、33、34、35、49、61、62、63、77、77、95、107、
113、119、132、131、133、145、146、147、159、160、161、173、
174、175、195、196、197、226、235、236或237相同的至少一个重链
CDR序列，其中所述抗体结合人C5蛋白质。
17.分离的单克隆抗体，或其抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:4、
5、6、20、21、22、36、37、38、50、64、65、66、78、89、101、120、
134、135、136、148、149、150、162、163、164、176、177、178、198、
199、200、209、238、239或240相同的至少一个轻链CDR序列，其中所
述抗体结合人C5蛋白质。
18.分离的单克隆抗体，或其抗原结合片段，其包含选自SEQ ID NO:
1、17、33、61、131、145、159、173、195和235的重链CDR1；选自SEQ 
ID NO:2、18、34、49、62、77、95、107、113、119、132、146、160、
174、196、226和236的重链CDR2；和选自SEQ ID NO:3、19、35、63、
133、147、161、175、197和237的重链CDR3，其中所述抗体结合人C5
蛋白质。
19.分离的单克隆抗体，或其抗原结合片段，其包含选自SEQ ID NO:
4、20、36、64、134、148、162、176、198和238的轻链CDR1；选自
SEQ ID NO:5、21、37、65、135、149、163、177、199和239的轻链
CDR2；和选自SEQ ID NO:6、22、38、50、66、78、89、101、120、
136、150、164、178、200、209和240的轻链CDR3，其中所述抗体结合
人C5蛋白质。
20.权利要求18的抗体，或其抗原结合片段，其还包含选自SEQ ID 
NO:4、20、36、64、134、148、162、176、198和238的轻链CDR1；选
自SEQ ID NO:5、21、37、65、135、149、163、177、199和239的轻链
CDR2；和选自SEQ ID NO:6、22、38、5...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·迪芬巴赫施特赖贝尔，A·埃博斯，B·C·吉尔德，YI·金，M·罗古斯卡，I·斯普劳斯基，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH