咪唑并吡啶衍生物的治疗用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途，其中R2和R3与苯基核上它们所连接的碳原子一起形成具有以下式(A)、(B)和(C)中的一种的6元含氮杂环，其中波浪线表示R2和R3所连接的苯基核。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及咪唑并吡啶衍生物在制备用于治疗膀胱癌的药物中的治疗用途，所述咪唑并吡啶衍生物是FGF(成纤维细胞生长因子)受体抑制剂。FGF是由大量细胞在胚胎发育期间及成人组织细胞在多种病理条件下合成的多肽家族。在工业化国家中，膀胱癌是第六大常见癌症，在美国位列第四，在后一国家中，这表示每年有超过63000例的诊断病例及超过13000例的死亡病例(Gwynn等，2006；Knowles等，2008；Jemal等，2005)。这些癌症主要影响50岁以上的个体，这一群体正在大量增加。在全世界，每年至少有300000例被检测发现，而这一数字正在增长。他们被分为2个主要群，1)表面的、乳头状的非扩散形式的，它不侵入基底膜的上皮组织或下面的肌肉(乳头状瘤的Ta和T1阶段，Knowles等，2008)，该类型表示了70％至80％的诊断病例；及2)扩散形式的(T2、T3和T4阶段，Knowles等，2008)。尽管患有表面的和非扩散型膀胱癌的患者有良好的生命预后，然而，这一疾病经常呈现多病灶性癌，具有非常高的复发率(70％)。当前的疗法需要反复的、侵入性的方法(经尿道切除联合膀胱内化学疗法滴注，诸如丝裂霉素B，或膀胱内输注减毒的卡介苗(BCG)，每次均需要住院几天(http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/bladder/Patient/page1)。所有这些特点使这一疾病由于其所需要的医疗后续措施而花费极其高昂。此外，当前的疗法只能治疗少数病例(少于30％)，且这些疗法造成很多副作用，诸如排尿疼痛、恶心、发热、排尿间隔显著缩小、膀胱刺激等(Oosterlink等，2002)。因此，为了避免当前疗法的很多副作用，膀胱癌的药物治疗方法仍然是必要的。最近，已经证实了这些膀胱的表面尿路上皮癌(UCs)与FGF受体3(FGF-R3)突变型表达之间的关系。在本文中，已经建立了FGF-R3突变型的表达与低等级/阶段膀胱UCs之间非常强的相关。这些突变也已经在尿路上皮乳头状瘤中得到鉴定，且被认为是造成作为乳头状UCs前兆的损伤的原因(Knowles等，2008；Wu等，2005)。FGF-R3在细胞外区域(75％的情形)的主要突变位于Arg248和Ser249上，在跨膜区域(25％的情形)的主要突变位于Gly372和382、Ser373、Tyr375及Ala393上，或其他的在酪氨酸激酶区域(2.5％的情形)的主要突变位于Lys652上(Knowles等，2008；Dodurga等，2011)。最常见的两种突变是Ser249或Tyr375被半胱氨酸替换，引起受体依靠链间二硫化物桥进行了与配体无关的结构性二聚体化，导致受体及潜在的细胞内信号通路的永久活化(di Martino等，2005；Qing等，2009)。这种“增益函数”突变有助于肿瘤细胞的增殖，且有助于它们超出融合的生长能力及抵抗凋亡的能力(Tomlinson等2007b；di Martino等，2009；Lamont等，2011)。此外，看来FGF-R3蛋白的表达似乎与这些突变的存在、与携带这些FGF-R3突变的大多数表面肿瘤的增强表达强烈相关(Tomlinson等，2007a)，而这些突变的形式在健康尿路上皮中没有检测到(Otto等，2009)。Ser249Cys突变是膀胱UCs中最常见的突变。它存在于超过70％的UCs表面形式中。利用siRNA方法减少FGF-R3这一突变形式的表达已经能够表明，这一突变的受体控制着膀胱癌肿瘤细胞不依赖于底物粘附的增殖和生长(Tomlinson等，2007b)。因此，看来FGF-R3的这一突变形式似乎可以成为一种用于治疗表面的非扩散型膀胱癌的治疗靶点选择。文献中描述的TCC97-7细胞株是用于研究化合物治疗FGF受体-3Ser249Cys突变相关膀胱癌的效果及该突变受体过度表达的相应细胞株(Qing等，2009；Lamont等，2011)。因此，这一细胞株已经被用于评价本专利技术中FGF-R拮抗剂对抗FGF受体3Ser249Cys突变的促肿瘤效果。因此，本专利技术一个主题是以下化合物在制备用于治疗膀胱癌的药物中的治疗用途，所述化合物为具有式(I)的咪唑并吡啶衍生物或其药用盐：其中-R1表示●氢或卤素原子，●任选被-COOR5取代的烷基，●任选被-COOR5取代的烯基，●-COOR5或-CONR5R6，●-NR5COR6或-NR5-SO2R6，或●芳基特别是苯基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素或氧原子、烷基、环烷基、-COOR5、-CF3、-OCF3、-CN、-C(NH2)NOH、-OR5、-O-Alk-COOR5、-O-Alk-NR5R6、-O-Alk-NR7R8、-Alk-OR5、-Alk-COOR5、-CONR5R6、-CONR5-Alk-苯基、-CO-NR5-OR6、-CO-NR5-SO2R7、-CONR5-Alk-NR5R6、-CONR5-Alk-NR7R8、-Alk-NR5R6、-NR5R6、-NC(O)N(CH3)2、-CO-Alk、-CO(OAlk)nOH、-COO-Alk-NR5R6、-COO-Alk-NR7R8和5元杂芳基的基团取代，所述杂芳基任选被一个或多个选自卤素原子和烷基、-CF3、-CN、-COOR5、-Alk-OR5、-Alk-COOR5、-CONR5R6、-CONR7R8、-CO-NR5-OR6、-CO-NR5-SO2R6、-NR5R6和-Alk-NR5R6的基团取代或被羟基或氧原子取代，-n是1到3的整数，-R2和R3与苯基核上它们所连接的碳原子一起形成具有以下式(A)、(B)和(C)中的一种的6元含氮杂环：其中波浪线表示R2和R3所连接的苯基核，及：●Ra表示氢原子或烷基、卤代烷基、-Alk-CF3、-Alk-COOR5、-Alk’-COOR5、-Alk-CONR5R6、-Alk’-CONR5R6、-Alk-CONR7R8、-Alk-NR5R6、-AlkCONR5-OR6、-Alk-NR7R8、-Alk-环烷基、-Alk-O-R5、-Alk-S-R5、-Alk-CN、-OR5、-OAlkCOOR5、-NR5R6、-NR5-COOR6、-Alk-芳基、-Alk’-芳基、-Alk-O-芳基、-Alk-O-杂芳基、-Alk-杂芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个卤素原子和/或烷基、环烷基、-CF3、-O本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途：其中‑R1表示.氢或卤素原子，.任选被‑COOR5取代的烷基，.任选被‑COOR5取代的烯基，.‑COOR5或‑CONR5R6，.‑NR5COR6或‑NR5‑SO2R6，或.芳基特别是苯基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素原子、氧原子、烷基、环烷基、‑COOR5、‑CF3、‑OCF3、‑CN、‑C(NH2)NOH、‑OR5、‑O‑Alk‑COOR5、‑O‑Alk‑NR5R6、‑O‑Alk‑NR7R8、‑Alk‑OR5、‑Alk‑COOR5、‑CONR5R6、‑CO‑NR5‑OR6、‑CONR5‑Alk‑苯基、‑CO‑NR5‑SO2R7、‑CONR5‑Alk‑NR5R6、‑CONR5‑Alk‑NR7R8、‑Alk‑NR5R6、‑NR5R6、‑NC(O)N(CH3)2、‑CO‑Alk、‑CO(OAlk)nOH、‑COO‑Alk‑NR5R6、‑COO‑Alk‑NR7R8和5元杂芳基的基团取代，所述杂芳基任选被一个或多个选自卤素原子和烷基、‑CF3、‑CN、‑COOR5、‑Alk‑OR5、‑Alk‑COOR5、‑CONR5R6、‑CONR7R8、‑CO‑NR5‑OR6、‑CO‑NR5‑SO2R6、‑NR5R6和‑Alk‑NR5R6的基团取代或被羟基或氧原子取代，‑n是1至3的整数，‑R2和R3与苯基核上它们所连接的碳原子一起形成具有以下式(A)、(B)和(C)中的一种的6元含氮杂环：其中波浪线表示R2和R3所连接的苯基核，及：.Ra表示氢原子或烷基、卤代烷基、‑Alk‑CF3、‑Alk‑COOR5、‑Alk’‑COOR5、‑Alk‑CONR5R6、‑Alk’‑CONR5R6、‑Alk‑CONR7R8、‑Alk‑NR5R6、‑AlkCONR5‑OR6、‑Alk‑NR7R8、‑Alk‑环烷基、‑Alk‑O‑R5、‑Alk‑S‑R5、‑Alk‑CN、‑OR5、‑OAlkCOOR5、‑NR5R6、‑NR5‑COOR6、‑Alk‑芳基、‑Alk’‑芳基、‑Alk‑O‑芳基、‑Alk‑O‑杂芳基、‑Alk‑杂芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个卤素原子和/或烷基、环烷基、‑CF3、‑OCF3、‑O‑R5、‑S‑R5或‑O‑Alk‑NR7R8取代，.Ra’表示氢原子或直链、支链、环状或部分成环的烷基或‑Alk‑OR5、‑Alk‑NR5R6或‑Alk‑NR7R8，Ra’任选被一个或多个卤素原子取代，.Rb表示氢原子或烷基或‑Alk‑COOR5，.Rb’表示氢原子或烷基、卤代烷基、环烷基、苯基或‑Alk‑COOR5，.Rc表示氢原子或烷基、‑CN、‑COOR5、‑CO‑NR5R6、‑CONR7R8、‑CO‑NR5‑Alk‑NR5R6、‑CONR5‑Alk‑OR5、‑CONR5SO2R5、‑Alk‑芳基或‑Alk‑杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个卤素原子和/或烷基、环烷基、‑CF3、‑OCF3、‑O‑烷基或‑S‑烷基取代，.Rc’表示氢原子或烷基，.Rc”表示氢原子或烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、‑Alk‑NR5R6、‑Alk‑NR7R8、‑Alk‑OR5或‑Alk‑SR5，‑位于咪唑并吡啶核的6、7或8位的R4表示：.氢原子，.‑COOR5，.‑CO‑NR5‑Alk‑NR5R6，.‑CO‑NR5‑Alk‑NR7R8，或.‑CO‑NR5‑Alk‑OR6，‑R5和R6可相同或不同且表示氢原子、卤代烷基或烷基、环烷基或Ms基团，‑R7和R8可相同或不同且表示氢原子或烷基或苯基，或R7和R8一起形成任选含有杂原子的饱和3至8元环，‑Alk表示直链或支链的亚烷基链，及‑Alk’表示直链、支链、环状或部分成环的亚烷基链，条件是式(I)化合物不是：3‑{3‑[1‑(2‑二甲基氨基乙基)‑3‑(4‑氟苄基)‑2,4‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢喹唑啉‑6‑羰基]咪唑并[1,5‑a]吡啶‑1‑基}苯甲酸，1,2‑二甲基‑4‑氧代‑6‑(1‑(吡啶‑3‑基)咪唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑羰基)‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸二甲基酰胺。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.04 FR 12500751.式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途：
其中
-R1表示
.氢或卤素原子，
.任选被-COOR5取代的烷基，
.任选被-COOR5取代的烯基，
.-COOR5或-CONR5R6，
.-NR5COR6或-NR5-SO2R6，或
.芳基特别是苯基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自
卤素原子、氧原子、烷基、环烷基、-COOR5、-CF3、-OCF3、-CN、-C(NH2)NOH、
-OR5、-O-Alk-COOR5、-O-Alk-NR5R6、-O-Alk-NR7R8、-Alk-OR5、-Alk-COOR5、
-CONR5R6、-CO-NR5-OR6、-CONR5-Alk-苯基、-CO-NR5-SO2R7、
-CONR5-Alk-NR5R6、-CONR5-Alk-NR7R8、-Alk-NR5R6、-NR5R6、
-NC(O)N(CH3)2、-CO-Alk、-CO(OAlk)nOH、-COO-Alk-NR5R6、
-COO-Alk-NR7R8和5元杂芳基的基团取代，所述杂芳基任选被一个或多个
选自卤素原子和烷基、-CF3、-CN、-COOR5、-Alk-OR5、-Alk-COOR5、-CONR5R6、
-CONR7R8、-CO-NR5-OR6、-CO-NR5-SO2R6、-NR5R6和-Alk-NR5R6的基团取
代或被羟基或氧原子取代，
-n是1至3的整数，
-R2和R3与苯基核上它们所连接的碳原子一起形成具有以下式(A)、(B)
和(C)中的一种的6元含氮杂环：
其中波浪线表示R2和R3所连接的苯基核，及：
.Ra表示氢原子或烷基、卤代烷基、-Alk-CF3、-Alk-COOR5、-Alk’-COOR5、
-Alk-CONR5R6、-Alk’-CONR5R6、-Alk-CONR7R8、-Alk-NR5R6、
-AlkCONR5-OR6、-Alk-NR7R8、-Alk-环烷基、-Alk-O-R5、-Alk-S-R5、-Alk-CN、...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·奥尔库费，C·赫伯特，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：法国;FR