苯并异噻唑类化合物及在制备抗精神分裂症药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种苯并异噻唑类化合物及在制备抗精神分裂症药物中的应用，本发明专利技术的苯并异噻唑类化合物不仅对多巴胺D3受体、5-HT1A及5-HT2A受体具强亲和力，而且能显著改善阿朴吗啡模型、MK-801模型小鼠的相关精神分裂症症状，口服吸收较好，安全性高，副作用小，具有作为新型抗精神神经性疾病药物开发的价值。本发明专利技术为具有如结构通式(I)所示的化合物或其几何异构体、游离碱、盐、水合物或溶剂化物：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有抗精神病活性的苯并异噻唑类化合物及其作为抗精神分裂药物的应用。
技术介绍
精神性疾病包括焦虑症、精神分裂症、双向情感障碍等，而精神分裂症是精神疾病中最严重、危害最大的一种，是社会负担第7大疾病。其临床主要表现为思维障碍（思维散漫、思维中断、思维贫乏、妄想等）、幻觉、情感障碍（情感淡漠、情感倒错），行为障碍（社交退缩、行为怪异、紧张性兴奋、木僵等）及学习、工作记忆缺失。随着社会环境的恶化和生活压力的与日俱增，精神分裂症的发病率呈明显上升趋势。现代医学认为精神分裂症是一种症候群，为病因不明的一组症状和体征的集合。近十余载，对于神经递质及受体的研究较为活跃，并发现在部分精神分裂症病人中由于中枢神经递质及受体功能异常而影响神经内分泌，亦将上述研究成果用于临床及开发新的治疗药物。大量研究结果表明，精神疾病与中枢单胺类神经递质及受体功能失常有关，而中枢多巴胺(DA)系统和5-羟基色胺(5-HT)系统与人体精神活动密切相关。研究表明，DA和5-HT系统功能紊乱易导致精神分裂症、抑郁症、躁狂症、焦虑症、帕金森氏病、神经性疼痛等多种神经精神类疾病。目前，临床上市抗精神病药物主要作用于DA和5-HT系统，并按其作用机制和作用靶点分为经典抗精神病药和非经典抗精神病药，前者主要作用于DA系统（D2受体拮抗剂），而后者主要作用于DA系统和5-HT系统（如D2/5-HT2a双重拮抗剂）。目前临床一线用药以非经典抗精神病药为主，经典抗精神病药因其过度拮抗黑质-纹状体、结节-漏斗D2受体，易导致锥体外系效应(EPS)和高催乳素血症等副作用。此外，由于其单一作用于DA系统，因而只对精神分裂症阳性症状有效，对阴性症状、认知障碍无效。非经典抗精神病药如齐拉西酮、利培酮、阿立哌唑、喹硫平等，在治疗阳性症状的同时，对阴性症状亦有一定改善，但对认知障碍无明显改善，且均具相应副作用，如EPS概率偏高，肥胖、静坐不能，失眠，焦虑，心脏毒性等。因而目前尚无一个上市药物在改善精神分裂症整体谱系的同时，有效降低上述副作用。因此，寻找高效低毒、治疗谱宽的新型抗精神分裂药为抗精神病药物研发的焦点与热点。多巴胺受体D1、D2、D3、D4和D5五个亚型，归属于两个家族，即D1家族：包括D1和D5，D2家族：包括D2、D3、D4，目前研究较多的是D2受体家族。D2受体在中枢主要分布于黑质、纹状体、尾状核、伏隔核及边缘系统。现有抗精神病药均通过拮抗D2受体而发挥抗精神分裂症阳性症状的作用。D3受体与D2受体具高度同源性，脑内D3受体主要分布于中脑皮层和边缘系统，阻断D3受体不会产生锥体外系(EPS)等副反应，并且能够治疗僵住症和改善患者认知功能。因而选择性D3受体拮抗剂作为抗精神分裂症药物具有良好的应用前景。但与D2受体相比，D3受体mRNA在脑内分布较少，因而要求药物作用于D2、D3受体的同时，应具有D3受体选择性，即对D3的亲和力强于对D2受体亲和力10倍或更高，以发挥僵住症、认知改善等生理效应。大量研究结果表明，5-HT2A受体拮抗剂可解除边缘系统DA能神经元的抑制，以恢复DA能神经元的正常功能，从而改善阴性症状。近年来，5-HT1A受体对于减少精神分裂症药物的副作用、提高认知功能的改善作用越来越得到学术界的认同。有研究表明，5-HT1A的激动（或部分激动）作用可以有效的减少因D2过度阻断引起的EPS等副作用；在前额叶皮质中，NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体通道与5-HT1A受体靶点相同，因而作用于前额叶皮质5-HT1A受体有利于改善认知功能；激动突触后5-HT1A受体减少谷氨酸释放，有利于改善阴性症状和认知功能。5-HT1A的部分激动作用与D3的协同作用可在治疗剂量下将EPS降低到观测水平以下。因此，同时作用于D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受体，并具有D3选择性的新型抗精神分裂新药成为目前抗精神分裂症药物开发的新方向，并为相关疾病的治疗药物研发提供了思路。Cariprazine（RGH-188，化学结构如下所示）为Forest Laboratories和Gedeon Richter公司联合开发的D2/D3/5-HT1A受体部分激动剂，目前已于美国完成Ⅲ期临床实验，处于注册期，其适应症包括精神分裂症、躁狂症及和抑郁症。受体亲和力实验结果表明，Cariprazine对D2、D3、5-HT1A受体具强亲和力（Ki值分别为0.69nM、0.085nM和2.46nM），对5-HT2A受体具中等强度亲和力，Ki值为19nM，其对D3/D2受体具一定的选择性。体内实验表明其对精神分裂症、抑郁症和躁狂症疗效明确，毒副作用低，不易引起患者体重增加等。临床研究结果进一步表明Cariprazine对躁郁症有很好的疗效，若其能成功上市，将首次实现躁郁症的单一药物治疗，较好提高患者的依从性，避免抗精神分裂症药物与抗抑郁药物的联合用药。然而，临床试验结果进一步显示，Cariprazine在3mg/d和4.5mg/d剂量下患者EPS发生率为22%。其原因可能因其过强的D2受体亲和力及过度阻断作用所引起，此外，亦可能因其对5-HT1A受体的作用未能完全改善D2受体的过度阻断。在动物实验中Cariprazine表现出较好的认知障碍改善作用，但在临床患者中未能明确体现，可能因其D3/D2受体选择性仍不够理想，进而未能体现出以D3受体介导的认知功能改善作用。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题之一是公开一种苯并异噻唑类化合物，以克服现有药物如静坐不能、EPS、僵住症等副作用及对认知障碍疗效差等缺陷，以满足临床应用的需要；本专利技术需要解决的技术问题之二是公开上述化合物作为在制备治疗精神分裂症及相关神经精神类疾病药物中的应用。本专利技术所述的苯并异噻唑类化合物，为具有如结构通式(I)所示的化合物或其几何异构体、游离碱、盐、水合物或溶剂化物：其中：W为：R1、R2分别代表杂芳基或取代杂芳基；n为0、1、2或3，优选的为0或1；m为0、1或2，优选的为0或1；R3代表C1～C4的烷基、取代的C1～C4的烷基、C3～C6的环烷基、取代的C3～C6的环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳甲基或取代杂芳甲基；R4为氢原子或C1～C4的烷基；R5为芳基或取代芳基；所述的杂芳基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基或苯并噻吩基。所述的取代杂芳基的取代基选自卤素、氰基、C1～C2的烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
苯并异噻唑类化合物，其特征在于，为具有如结构通式(I)所示的化合物或其几何异构体、游离碱、盐、水合物或溶剂化物：其中：W为：R1、R2分别代表杂芳基或取代杂芳基；n为0、1、2或3；m为0、1或2；R3代表C1～C4的烷基、取代的C1～C4的烷基、C3～C6的环烷基、取代的C3～C6的环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳甲基或取代杂芳甲基；R4为氢原子或C1～C4的烷基；R5为芳基或取代芳基。

【技术特征摘要】
1.苯并异噻唑类化合物，其特征在于，为具有如结构通式(I)所示的化合物或其
几何异构体、游离碱、盐、水合物或溶剂化物：
其中：
W为：
R1、R2分别代表杂芳基或取代杂芳基；
n为0、1、2或3；m为0、1或2；
R3代表C1～C4的烷基、取代的C1～C4的烷基、C3～C6的环烷基、取代的C3～C6的环
烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳甲基或取代杂
芳甲基；
R4为氢原子或C1～C4的烷基；
R5为芳基或取代芳基。
2.根据权利要求1所述的苯并异噻唑类化合物，其特征在于，所述的杂芳基选自呋
喃基、吡咯基、噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基或苯并噻吩基。
3.根据权利要求1所述的苯并异噻唑类化合物，其特征在于，所述的取代杂芳基的
取代基选自卤素、氰基、C1～C2的烷基碳酰基、硝基、甲氧基或C1～C4的烷基。
4.根据权利要求1所述的苯并异噻唑类化合物，其特征在于，R3代表的C1～C4的
烷基可被1～3个氟原子取代。
5.根据权利要求1所述的苯并异噻唑类化合物，其特征在于，所述的取代环烷基上
的取代基选自C1～C2的烷基。
6.根据权利要求1所述的苯并异噻唑类化合物，其特征在于，所述的取代苯基或取
代苄基的取代基选自卤素、C1-C2烷氧基、硝基或C1～C2的烷基。
7.根据权利要求1所述的苯并异噻唑类化合物，其特征在于，所述的取代杂芳甲基
的取代基选自卤素、C1-C2烷氧基、硝基或C1～C2的烷基。
8.根据权利要求1所述的苯并异噻唑类化合物，其特征在于，所述的杂芳基优选呋
喃基、噻吩基、吡啶基或苯并呋喃基。
9.根据权利要求1所述的苯并异噻唑类化合物，其特征在于，所述的杂芳甲基优选
呋喃甲基、噻吩甲基、吡啶甲基、苯并呋喃甲基或苯并噻吩甲基。
10.根据权利要求1所述的苯并异噻唑类化合物，其特征在于，所述的取代杂芳基
的取代基优选卤素、C1-C2烷氧基、硝基或C1～C2的烷基取代的呋喃基、噻吩基、吡啶
基或苯并呋喃基。
11.根据权利要求1所述的苯并异噻唑类化合物，其特征在于，所述的取代杂芳甲
基的取代基优选卤素、C1-C2烷氧基、硝基或C1～C2的烷基取代的呋喃甲基、噻吩甲基、
吡啶甲基、苯并呋喃甲基或苯并噻吩甲基。
12.根据权利要求1所述的苯并异噻唑类化合物，其特征在于，所述的芳基包括苯
基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吲哚基。
13.根据权利要求1所述的苯并异噻唑类化合物，其特征在于，所述的取代芳基的
取代基包括卤素、C1-C2烷氧基、硝基或C1～C2的烷基。
14.苯并异噻唑类化合物，其特征在于，为具有如结构通式(I)所示的化合物或其
几何异构体、游离碱、盐、水合物或溶剂化物：
其中：
W为：
R1、R2分别代表杂芳基或取代杂芳基；
n为0、1、2或3；m为0、1或2；
R3代表C1～C4的烷基、取代的C1～C4的烷基、C3～C6的环烷基、取代的C3～C6的环
烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳甲基或取代杂
芳甲基；
R4为氢原子或C1～C4的烷基；
R5为芳基或取代芳基；
所述的杂芳基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基或苯并噻吩基；
所述的取代杂芳基的取代基选自卤素、氰基、C1～C2的烷基碳酰基、硝基、甲氧基
或C1～C4的烷基；
R3代表的C1～C4的烷基可被1～3个氟原子取代；
所述的取代环烷基上的取代基选自C1～C2的烷基；
所述的取代苯基或取代苄基的取代基选自卤素、C1-C2烷氧基、硝基或C1～C2的烷
基；
所述的取代杂芳甲基的取代基选自卤素、C1-C2烷氧基、硝基或C1～C2的烷基；
所述的杂芳基优选呋喃基、噻吩基、吡啶基或苯并呋喃基；
所述的杂芳甲基优选呋喃甲基、噻吩甲基、吡啶甲基、苯并呋喃甲基或苯并噻吩甲
基；
所述的取代杂芳基的取代基优选卤素、C1-C2烷氧基、硝基或C1～C2的烷基取代的
呋喃基、噻吩基、吡啶基或苯并呋喃基；
所述的取代杂芳甲基的取代基优选卤素、C1-C2烷氧基、硝基或C1～C2的烷基取代
的呋喃甲基、噻吩甲基、吡啶甲基、苯并呋喃甲基或苯并噻吩甲基；
所述的芳基包括苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩
基或吲哚基；
所述的取代芳基的取代基包括卤素、C1-C2烷氧基、硝基或C1～C2的烷基。
15.根据权利要求1～14任一项所述的苯并异噻唑类化合物，其特征在于，所述水
合物包括含0.5～3分子的水合物；所述的盐为含有药物上可接受的阴离子的盐。
16.根据权利要求15所述的苯并异噻唑类化合物，其特征在于，所述的盐含0.5～6
分子的结晶水。
17.苯并异噻唑类化合物，其特征在于，为：
I-1反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)呋喃-2-碳酰胺、
I-2反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)噻吩-2-碳酰胺、
I-3反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吡咯-2-碳酰胺、
I-4反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吲哚-2-碳酰胺、
I-5反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并呋喃-2-碳酰胺、
I-6反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并[b]噻吩-2-碳酰胺、
I-7反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-氰基-呋喃-2-碳酰
胺、
I-8反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-叔丁基呋喃-2-碳酰
胺、
I-9反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-甲基-1H-吡咯-2-碳
酰胺、
I-10反式5-乙酰基-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)呋喃-2-碳酰
胺、
I-11反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-甲基噻吩-2-碳酰
胺、
I-12反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-溴噻吩-2-碳酰胺、
I-13反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-甲基苯并[b]噻吩-2-
碳酰胺、
I-14反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-氯苯并[b]噻吩-2-碳
酰胺、
I-15反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-硝基-1H-吲哚-2-碳
酰胺、
I-16反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-
碳酰胺、
I-17反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺、
I-18反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙
酰胺、
I-19顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)呋喃-2-碳酰胺、
I-20顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)噻吩-2-碳酰胺、
I-21顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吡咯-2-碳酰胺、
I-22顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d...

【专利技术属性】
技术研发人员：李建其，陈晓文，马志龙，张莉，崔宁，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海;31