四并环激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的四并环激酶抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物，其中R1、R2、R3、R4、M、W、X、Y和Z如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物在制备治疗和/或预防由ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
四并环激酶抑制剂
本专利技术属于医药
，具体涉及四并环激酶抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物在制备治疗和/或预防由ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用。
技术介绍
间变性淋巴瘤激酶(Anaplasticlymphomakinase,ALK)是受体酪氨酸激酶家族成员，可通过自身磷酸化募集下游蛋白，进而表达特定的基因，调节细胞代谢和生长。间变性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤（Anaplasticlargecelllymphoma，ALCL）中，后来发现在非小细胞肺癌（NSCLC）中亦有高表达。ALCL是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种独立类型，最新的WHO分类中ALCL被归类于外周T细胞淋巴瘤，占同期NHL的2%～7%。研究发现，正常的ALK专一表达于神经系统中，如脑，尤其是新生儿的脑中。约有半数患者产生致癌性的异常间变性淋巴瘤激酶融合蛋白(比如：NPM-ALK)，从而具有独特的临床病理特征，这种变异的蛋白对临床诊断、治疗以及预后都有重要指导意义，成为目前研究的热点。ALK在某些ALCL/NSCLC中的异常表达来源于不同的染色体易位。这些染色体易位均可产生相应的融合蛋白。对这些融合基因分析表明，它们都含有ALK基因3’端编码胞内激酶区的基因序列，而与ALK融合的基因片段均含启动子元件及编码介导自身二聚化的序列，从而导致细胞内具有ALK激酶活性的融合蛋白高表达及过度激活，引起细胞的恶性转化。由此，ALK胞内激酶区的活性及相应的信号传导途径是导致ALCL形成的重要分子机制。由此可见，研发针对ALK的小分子抑制剂，可以有效的降低突变ALK基因对下游蛋白的影响，进而影响到肿瘤细胞侵袭、增殖等效应，最终影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的作用，具有显著的临床意义。目前已经有辉瑞公司的crizotinib成功上市，其针对EML4-ALK突变的非小细胞肺癌具有良好的疗效，得到业界的广泛认可，并且随crizotinib上市的还有专门的诊断试剂盒，在药物应用之前，先通过试剂盒测定患者是否存在ALK突变，对于特定的患者，ALK抑制剂展示出了良好的抑制活性。但随之而可能产生的耐药问题已经成为ALK抑制剂研发的重要方向，目前有Chugai、Ariad、Astellas、Novartis等公司在这个领域内进行研究，比如CH5424802，AP-26113，LDK378等，它们对于已经发现的不同ALK突变，比如L1196M，F1174L均有一定的活性，因此，寻找对ALK突变有活性的二代小分子抑制剂，对于临床上因ALK突变引起的疾病的治疗，具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术以开发针对ALK的小分子抑制剂为目标，专利技术了对治疗和/或预防ALK介导的癌症相关疾病具有良好效果的四并环激酶抑制剂。具体的技术方案为如下：本专利技术提供了通式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物：其中，R1选自氢，氰基，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素原子，C2-6烯基，C2-6炔基或3~14元环烷基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和3~14元环烷基可独立地任选被下列取代基取代：羟基、羧基、氨基、氰基、卤素原子、硝基或3~14元杂环基；R2和R3分别独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，卤素原子，C2-6烯基或C2-6炔基，或R2和R3相互连接，与它们所连接的碳原子一起形成3~14元杂环基或3~14元环烷基；R4选自羟基，硝基，或任选被一至三个相同或不同R5取代的羰基、巯基、氨基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、氧基氨基羰基、羰基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基、5~15元杂芳基、3~14元杂环基、3~14元杂环基氧基、3~14元杂环基羰基、3~8元杂环基亚甲基，R5选自氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、3~8元杂环基、3~8元环烷基、3~8元环烷基羰基、3~8元环烷基氨基、卤代5~10元杂环基、羟基5~10元杂环基、5~10元杂环基氨基、(C1-6烷基)2氨基取代的C1-6烷基羰基、C1-6烷基取代的5~10元杂环基、3~8元杂环基取代的5~10元杂环基、3~8元环烷基取代的C1-6烷基氨基，所述的3~8元杂环基的环原子可任选被SO2、SO、O、S、N、NH或C(O)替换；Y选自N或C-R6；X选自O，S或N-R6；R6选自下列基团：(1)氢、氰基、硝基、卤素原子，(2)任选被一至三个取代基取代的羰基、氨基、磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基硫基、3~14元环烷基、3~14元杂环基、5~15元杂芳基或6~14元芳基，所述取代基选自：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3~14元杂环基、5~15元杂芳基、C1-6烷基磺酰基、羧基、3~8元环烷基、(C1-6烷基)2氨基、3~8元杂环基取代的5~10元杂环基、3~14元杂环基取代的C1-6烷基、或(C1-6烷基)2氨基取代的C1-6烷基；Z选自O，S或N-R7，R7选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基可独立地任选被C1-6烷氧基取代；M选自N或C-R8，R8选自氢、羟基、羧基、氨基、硝基、(C1-6烷基)2氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3~14元环烷基、卤素原子、C2-6烯基或C2-6炔基；W选自S或N-R9，R9选自氢、羟基、羧基、氨基、(C1-6烷基)2氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、3~14元环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或硝基。通式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物的优选技术方案为：其中，R1选自氢，氰基，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素原子，C2-6烯基，C2-6炔基或3~8元环烷基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和3~8元环烷基可独立地任选被下列取代基取代：羟基、羧基、氨基、氰基、卤素原子、硝基或5~10元杂环基；R2和R3分别独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，卤素原子，C2-6烯基或C2-6炔基，或R2和R3相互连接，与它们所连接的碳原子一起形成5~10元杂环基或3~8元环烷基；R4选自羟基，硝基，或任选被一至三个相同或不同R5取代的羰基、巯基、氨基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、氧基氨基羰基、羰基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基、5~10元杂芳基、5~10元杂环基、5~10元杂环基氧基、5~10元杂环基羰基、3~8元杂环基亚甲基，R5选自氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基磺本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物：其中，R1选自氢，氰基，羟基，氨基，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，卤素原子，C2‑6烯基，C2‑6炔基或3 ~14元环烷基，所述的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基和3~14元环烷基可独立地任选被下列取代基取代：羟基、羧基、氨基、氰基、卤素原子、硝基或3~14元杂环基；R2和R3分别独立地选自氢，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，羟基C1‑6烷基，卤素原子，C2‑6烯基或C2‑6炔基，或R2和R3相互连接，与它们所连接的碳原子一起形成3~14元杂环基或3~14元环烷基；R4选自羟基，硝基，或任选被一至三个相同或不同R5取代的羰基、巯基、氨基、C1‑6烷氧基、氨基C1‑6烷氧基、氧基氨基羰基、羰基C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基羰基、5~15元杂芳基、3~14元杂环基、3~14元杂环基氧基、3~14元杂环基羰基、3~8元杂环基亚甲基，R5选自氨基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基羰基、羟基C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基氨基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3~8元杂环基、3~8元环烷基、3~8元环烷基羰基、3~8元环烷基氨基、卤代5~10元杂环基、羟基5~10元杂环基、5~10元杂环基氨基、(C1‑6烷基)2氨基取代的C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基取代的5~10元杂环基、3~8元杂环基取代的5~10元杂环基、3~8元环烷基取代的C1‑6烷基氨基，所述的3~8元杂环基的环原子可任选被SO2、SO、O、S、N、NH或C(O)替换；Y选自N或C‑ R6；X选自O，S或N‑R6；R6选自下列基团：(1)氢、氰基、硝基、卤素原子，(2)任选被一至三个取代基取代的羰基、氨基、磺酰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷基硫基、3~14元环烷基、3~14元杂环基、5~15元杂芳基或6~14元芳基，所述取代基选自：羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、3~14元杂环基、5~15元杂芳基、C1‑6烷基磺酰基、羧基、3~8元环烷基、(C1‑6烷基)2氨基、3~8元杂环基取代的5~10元杂环基、3~14元杂环基取代的C1‑6烷基、或(C1‑6烷基)2氨基取代的C1‑6烷基；Z选自O，S或N‑R7，R7选自氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基或C2‑6炔基，所述的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基和C2‑6炔基可独立地任选被C1‑6烷氧基取代；M选自N或C‑R8，R8选自氢、羟基、羧基、氨基、硝基、(C1‑6烷基)2氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、3~14元环烷基、卤素原子、C2‑6烯基或C2‑6炔基；W选自S或N‑R9，R9选自氢、羟基、羧基、氨基、(C1‑6烷基)2氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素原子、3~14元环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基或硝基。...

【技术特征摘要】
1.通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐：其中，R1选自氢，氰基，羟基，氨基，甲基，乙基或氯原子；R2和R3分别选自甲基，乙基或正丙基；R4选自下列基团：Y选自N；X为S；Z选自N-R7，R7选自氢；M选自C-R8，R8选自氢、甲基或乙基；W选自S。2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐，所述化合物选自：3.如权利要求1-2任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以制成药学上可接受的任一剂型。4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于还含有一种或多种抗肿瘤剂或免疫抑制剂，选自甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、去氧氟尿苷、培美曲塞二钠、帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼、赫赛汀、贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星、博来霉素、来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲谱瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那曲唑、异环磷酰胺、白消安、环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、氮芥、马法...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴永谦，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37