人NOTCH受体突变及其应用制造技术
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】人NOTCH受体突变及其应用
本专利技术涉及肿瘤学领域，提供了对包含导致受体信号传导增加的突变的NOTCH受体的鉴定和表征。本专利技术还提供使用其的方法和试剂盒。本专利技术还提供治疗实体瘤患者的癌的方法，其中所述实体瘤细胞包含水平升高的NOTCHICD。
技术介绍
癌是发达国家的主要死亡原因之一，仅在美国，每年就有超过一百万人被诊断为罹患癌症并且有500,000人死亡。总的来说估计超过三分之一的人会在其一生中发展某种形式的癌。存在超过200种不同类型的癌，其中4种——乳腺癌、肺癌、结直肠癌和前列腺癌，超过所有新病例的一半(Jemal等,CancerJ.Clin.53:5-26(2003))。逐渐地，对癌的治疗已经从使用全身性作用的细胞毒性药物转向包括更具靶向性的疗法，所述疗法针对的是使细胞生长和存活失调的机制。NOTCH受体1～4是跨膜受体蛋白，其通过依赖于受调控的蛋白水解的途径而进行信号传导。在结合配体后，该受体依次：i)被ADAM家族的金属蛋白酶细胞外切割(Brou等,Mol.Cell.5:207-216(2000)；Mumm等MolCell5:197-206(2000))；ii)在正好位于跨膜结构域内部的赖氨酸残基上发生单泛素化(Gupta-Rossi等,J.CellBiol.166:73-83(2004))；iii)被胞吞(Gupta-Rossi,2004)；和iv)被γ-分泌酶蛋白水解性切割(DeStrooper等,Nature398:518-522(1999))。该激活过程中的最后一步允许NOTCH受体的细胞内部分转移到细胞核，在细胞核中，其与...
【技术保护点】
一种分离的多核苷酸，所述多核苷酸编码突变的人NOTCH1受体，其中，所述多核苷酸包含在人NOTCH1基因的7279位核苷酸处的缺失。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.11.16 US 61/560,627;2012.09.21 US 61/704,0061.(i)抗NOTCH抗体或(ii)在严格条件下与突变NOTCH多核苷酸杂交的核酸探针在制备用于鉴定展示出增加的NOTCH受体信号传导的实体瘤细胞的制品中的应用，所述鉴定包括鉴定所述细胞是否在人NOTCH受体的富脯氨酸-谷氨酸-丝氨酸-苏氨酸(PEST)结构域或在人NOTCH受体的TAD结构域中含有突变，其中，所述实体瘤细胞选自由以下肿瘤组成的组：肺肿瘤、神经胶质瘤、胃肠道肿瘤、卵巢肿瘤、子宫内膜肿瘤、肾脏肿瘤、前列腺肿瘤、甲状腺肿瘤、成神经细胞瘤、子宫颈肿瘤、膀胱肿瘤、乳腺肿瘤、黑素瘤以及头颈肿瘤。2.如权利要求1所述的应用，其中，所述胃肠道肿瘤是肝肿瘤、结直肠肿瘤、胰腺肿瘤、胃肿瘤或胆道肿瘤，或其中所述神经胶质瘤是多形性成胶质细胞瘤。3.如权利要求2所述的应用，其中，所述结直肠肿瘤是结肠肿瘤，或其中所述肝肿瘤是肝细胞瘤。4.(i)抗NOTCH抗体或(ii)在严格条件下与突变NOTCH多核苷酸杂交的核酸探针在制备用于确定是否应该向被诊断为患有癌症的患者施用NOTCH抑制剂的制品中的应用，所述确定包括确定来自所述患者的实体瘤细胞是否含有人NOTCH受体的PEST结构域或TAD结构域的激活性突变，其中，所述突变的存在预示着所述患者对NOTCH抑制剂治疗具有有利的响应。5.如权利要求1～4中任一项所述的应用，其中，所述NOTCH受体是NOTCH1或NOTCH3。6.如权利要求1～4中任一项所述的应用，其中，所述突变是a)错义、无义或移码突变；b)所述PEST结构域的移码或无义突变；c)在人NOTCH1基因的7279位核苷酸处的缺失；d)在人NOTCH1基因的7279位核苷酸处的鸟嘌呤(G)缺失；e)所述TAD结构域的错义突变；f)在人NOTCH1基因的6733位核苷酸处的替换；g)在人NOTCH1基因的6733位核苷酸处替换为腺嘌呤(A)或胞嘧啶(C)；h)在人NOTCH1基因的6788位核苷酸处的替换；i)在人NOTCH1基因的6788位核苷酸处替换为腺嘌呤(A)；j)在人NOTCH3基因的6622位的插入；k)在人NOTCH3基因的6622位的胞嘧啶(C)插入；l)在人NOTCH3基因的6096位的插入；和/或m)在人NOTCH3基因的6096位的胞嘧啶(C)插入。7.如权利要求1～4中任一项所述的应用，所述突变的存在用以下手段来确定：a)RT-PCR；b)微阵列；和/或c)直接核酸测序。8.如权利要求4所述的应用，其中，所述癌症选自由以下癌组成的组：肺癌、胃肠道癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾脏癌、前列腺癌、甲状腺癌、成神经细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、子宫颈癌、膀胱癌、乳腺癌、黑素瘤以及头颈癌。9.如权利要求8所述的应用，其中，所述胃肠道癌选自由肝癌、结直肠癌、胰腺癌、胃癌或胆道癌组成的组。10.如权利要求9所述的应用，其中，所述结直肠癌是结肠癌。11.NOTCH抑制剂在制造用于治疗具有实体瘤的患者的癌症的药物中的应用，其中，所述实体瘤包含在人NOTCH受体的富脯氨酸-谷氨酸-丝氨酸-苏氨酸(PEST)结构域或在人NOTCH受体的TAD结构域中含有突变的细胞，其中，所述实体瘤细胞选自由以下肿瘤组成的组：肺肿瘤、神经胶质瘤、胃肠道肿瘤、卵巢肿瘤、子宫内膜肿瘤、肾脏肿瘤、前列腺肿瘤、甲状腺肿瘤、成神经细胞瘤、子宫颈肿瘤、膀胱肿瘤、乳腺肿瘤、黑素瘤以及头颈肿瘤；并且其中，所述NOTCH抑制剂是抗NOTCH1抗体或抗NOTCH3抗体。12.如权利要求11所述的应用，其中，所述胃肠道肿瘤是肝肿瘤、结直肠肿瘤、胰腺肿瘤、胃肿瘤或胆道肿瘤，或其中所述神经胶质瘤是多形性成胶质细胞瘤。13.如权利要求12所述的应用，其中，所述结直肠肿瘤是结肠肿瘤，或其中所述肝肿瘤是肝细胞瘤。14.NOTCH抑制剂在制造用于治疗具有实体瘤的患者的癌症的药物中的应用，其中，所述患者中的至少一个实体瘤细胞包含人NOTCH1或NOTCH3基因中的激活性突变。15.如权利要求14所述的应用，其中，所述癌症是乳腺癌，并且所述实体瘤是乳腺肿瘤。16.如权利要求1～4中任一项所述的应用，其中，所述突变增加NOTCH信号传导。17.如权利要求4所述的应用，其中，来自所述患者的肿瘤细胞中的至少0.1％包含所述突变。18.如权利要求4所述的应用，其中，来自所述患者的肿瘤细胞中的至少1％包含所述突变。19.如权利要求4所述的应用，其中，来自所述患者的肿瘤细胞中的至少2％包含所述突变。20.如权利要求4所述的应用，其中，来自所述患者的肿瘤细胞中的至少5％包含所述突变。21.如权利要求5所述的应用，其中，人NOTCH1受体的所述激活型突变a)是PEST结构域突变；b)是TAD结构域突变；c)增加NOTCH信号传导；d)包括在人NOTCH1基因的7279位核苷酸处的鸟嘌呤缺失；e)包括在人NOTCH1基因的6733位核苷酸处替换为腺嘌呤(A)或胞嘧啶(C)；且/或f)包括在人NOTCH1基因的6788位核苷酸处替换为腺嘌呤(A)；或者其中，人NOTCH3受体的所述激活型突变g)是PEST结构域突变；h)增加NOTCH信号传导；i)包括在人NOTCH3基因的6622位的胞嘧啶插入；且/或j)包括在人NOTCH3基因的6096位的胞嘧啶插入。22.特异性结合NOTCHICD的试剂在制备用于确定是否应该向被诊断为患有癌症的患者施用NOTCH抑制剂的制品中的应用，所述确定包括确定来自所述患者的实体瘤细胞中的NOTCHICD水平，其中，高于参照水平的NOTCHICD水平预示着所述患者对NOTCH抑制剂治疗具有有利的响应。23.如权利要求22所述的应用，其中，所述NOTCHICD是NOTCH1ICD或NOTCH3ICD。24.NOTCH抑制剂在制造用于治疗具有实体瘤的患者的癌症的药物中的应用，其中，所述癌症的实体瘤细胞中的NOTCHICD水平已得到确定。25.如权利要求24所述的应用，其中，所述NOTCHICD是NOTCH1ICD，并且所述NOTCH抑制剂是NOTCH1抑制剂。26.NOTCH抑制剂在制造用于治疗具有实体瘤的患者的癌症的药物中的应用，其中，所述癌症的实体瘤细胞的NOTCHICD水平高于参照水平。27.如权利要求24～26中任一项所述的应用，其中，所述患者具有肺癌、胃肠道癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾脏癌、前列腺癌、甲状腺癌、成神经细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、子宫颈癌、膀胱癌、乳腺癌、黑素瘤、头颈癌或小细胞癌。28.如权利要求27所述的应用，其中，所述肺癌是小细胞肺癌，或其中所述胃肠道癌是肝癌、结直肠癌、胰腺癌、胆道癌、胃癌、食管癌或胆管上皮癌。29.如权利要求28所述的应用，其中，所述结直肠癌是结肠癌，或其中所述肝癌是肝细胞癌。30.如权利要求24～26中任一项所述的应用，其中，所述NOTCHICD的水平是肿瘤细胞的细胞核中的水平。31.如权利要求24～26中任一项所述的应用，其中，使用与NOTCHICD...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·A·卡隐，汪敏，A·M·卡保恩，T·C·霍伊，
申请(专利权)人：昂考梅德药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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