一种银杏酮酯自微乳制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种银杏酮酯自微乳制剂，它是由银杏酮酯、中链油、聚氧乙烯蓖麻油-EL35和聚乙二醇400组成，各组分之间的质量比为1:0.5～2:1.5～2.25:1.5～2.25。银杏酮酯自微乳制剂可以制成微乳液、软胶囊剂型或者作为粘合剂制备成颗粒剂、片剂、微丸等剂型。银杏酮酯自微乳制剂不仅提高了银杏酮酯的溶解度，还增大了其体外溶出度。比格犬体内的药动学研究表明，与市售制剂相比，银杏酮酯自微乳制剂的相对生物利用度是160.24％，有效的提高了银杏酮酯的口服生物利用度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及银杏酮酯自微乳制剂及其制备方法。
技术介绍
银杏酮酯（GBE50)为银杏的第五代提取物，临床上主要用于预防和治疗心血管疾 病。银杏酮酯水溶性不高，口服生物利用度低，市售制剂有银杏酮酯片剂、颗粒剂及滴丸，均 需每天服药多次，导致患者的顺应性低，从而限制银杏酮酯的经济效益和社会效益。 近期有关GBE50新剂型及新技术研究主要集中在增大溶解度、提高银杏酮酯的口 服生物利用度，如磷脂复合物、脂质体、β -环糊精包合物等[参见：赖乐，赖春丽，赵建彬， 等.银杏酮酯磷脂复合物的制备与理化性质的研究[J].中药材，2010, 33(10) : 1624-1624 ; 赵建彬，陈建海.银杏酮酯-羟丙基-β_环糊精包合物的质量标准研究[J].中南药 学，2011，9 (002): 107-110;李娟，何婕，王广基.银杏酮酯口服前体脂质体的制备及其理 化性质[J].中国天然药物，2007, 5 (3) : 201-206]。 自微乳给药系统（Self-Micoemulsying Drug Delivery System，SMEDDS)是由药 物、油相、乳化剂、助乳化剂所组成的多相分散体系，在轻微的物理搅拌或胃肠道蠕动下 可自发均匀分散形成粒径小于l〇〇nm的微乳颗粒，是提高药物生物利用度的口服微粒给 药系统[参见 Date A A, Desai N, Dixit R, et al. Self-nanoemulsifying drug delivery systems:Formulation insights, applications and advances[J]. Nanomedicine, 2010, 5(1 0) : 1595-1616。自微乳制剂在胃肠道的内腔中形成微小的乳粒，能增强药物的溶解度，并能 调节药物的分布。 影响自微乳给药系统形成的因素有很多，但关键在于其组成各部分的物理化学和 生物理化性质，如油相、乳化剂、助乳化剂的种类选择、油相与乳化剂之间的比例以及药物 的油水分配系数、药物的极性等，其中影响较大的还是油相、乳化剂、助乳化剂这三个成分 的选择[参见Bajaj H，Bisht S，Yadav M，et al. Self emulsifying drug delivery system:An approach to enhance bioavailability[J]. International Journal of Pharma Research and Development, 2011，3(1):59-75]。 油相在自微乳给药系统中具有重要的作用，不仅能溶解难溶性药物，增大药 物的溶解度和提高药物的细胞膜渗透性，还能促进药物在胃肠道系统中的转运。通 常，选择中链/长链的饱和、不饱和或局部饱和的碳氢化合物作为油相，包括植物油、 矿物油、脂肪酸等[参见 Kohli K, Chopra S, Dhar D, et al· Self-emulsifying drug delivery systems:An approach to enhance oral bioavailability[J]. Drug Discovery Today, 2010, 15(21):958-965] 〇 乳化剂的选择也是形成自微乳的关键，因为乳化剂的特性如亲水/亲油平衡值 (HLB)、浊点、粘度、与油相的亲和力、乳化剂在自微乳体系中的比例，这些性质极大影响到 自微乳体系的形成及自微乳滴的粒径大小。一般，选择HLB较高的非离子型乳化剂，如聚 氧乙烯氢化蓖麻油、吐温、司盘、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠（SLS)、磷脂、胆固醇、十二烷 基苯横酸钠（Lab)等。[参见 Anton N，Vandamme T F. The universality of low-energy nano-emulsification [J]. International Journal of Pharmaceutics, 2009, 377 (1) : 142-14 7]。 助乳化剂能辅助溶解药物，嵌入乳化剂分子中，两者形成微乳的界面膜，增大 界面膜流动性，从而提高载药量，调节自微乳体系的乳化时间，控制自微乳液滴形成大 小。常用的助乳化剂有乙醇、丙二醇、异丙醇、聚乙二醇、甘油、乙二醇单乙醚等物质[参 见 Basalious E B, Shawky N, Badr-Eldin S M. Snedds containing bioenhancers for improvement of dissolution and oral absorption of lacidipine. I:Development and optimization[J]· International journal of pharmaceutics, 2010, 391 (1) :203-211]〇
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种银杏酮酯自微乳制剂，将水溶性差的银杏酮酯制备成 自微乳制剂，增大银杏酮酯的溶解度，提高银杏酮酯的口服生物利用度。 本专利技术的另一目的在于提供这种银杏酮酯自微乳制剂的制备方法。 为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下： 一种银杏酮酯自微乳制剂，它是由银杏酮酯、中链油、聚氧乙烯蓖麻油-EL35、聚乙 二醇400组成，各组分之间的质量比为银杏酮酯：中链油：聚氧乙烯蓖麻油-EL35:聚乙二 醇 400 = 1:0. 5 ?2:1. 5 ?2. 25:1. 5 ?2. 25。 一种上述的银杏酮酯自微乳制剂的制备方法，其特征包括以下制备步骤： (1)、按上述的处方组成及比例，称取聚氧乙烯蓖麻油-EL35、聚乙二醇400,在 37°C水浴、搅拌下混合均匀； (2)、在步骤1制得的混合乳化剂中慢慢加入处方量的中链油，在37°C水浴、搅拌 下混合均匀，得空白自微乳液； (3)、最后加入处方量的银杏酮酯原料药，在（37±2)°C水浴、搅拌下混合均匀，得 银杏酮酯自微乳制剂。 上述的银杏酮酯自微乳制剂可以制成微乳液或软胶囊剂型，或者作为粘合剂制备 成颗粒剂、片剂或微丸剂型。 有益效果 1、银杏酮酯自微乳制剂提高了银杏酮酯在0. lmol · PHCl溶液、pH5. 0PBS溶液和 蒸馏水中的溶解度，增大倍数分别为40. 36、34. 90和42. 95。 2、银杏酮酯自微乳制剂在0. lmol · PHCl溶液、pH5. 0PBS溶液和蒸馏水中累计释 放量，在30min均达到85%，显著改善GBE50的体外释放行为，明显提高了 GBE50的体外累 计释放量。 3、比格犬体内药动学研究表明，与市售制剂相比，银杏酮酯自微乳制剂的相对生 物利用度是市售制剂的160. 24%，有效提高了银杏酮酯的口服生物利用度。 【附图说明】 图1为实施例六制备的银杏酮酯自微乳制剂的透射电镜图（X400k)。 图2为实施例六制备的银杏酮酯自微乳制剂和银杏酮酯原料药，在三种不同溶出 介质中的体外释药曲线图。 图3为实施例六制备的银杏酮酯自微乳制本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种银杏酮酯自微乳制剂，其特征是：它是由银杏酮酯、中链油、聚氧乙烯蓖麻油‑EL35、聚乙二醇400组成，各组分之间的质量比为银杏酮酯:中链油:聚氧乙烯蓖麻油‑EL35:聚乙二醇400＝1:0.5～2:1.5～2.25:1.5～2.25。

【技术特征摘要】
1. 一种银杏酮酯自微乳制剂，其特征是：它是由银杏酮酯、中链油、聚氧乙烯蓖麻 油-EL35、聚乙二醇400组成，各组分之间的质量比为银杏酮酯：中链油：聚氧乙烯蓖麻 油-EL35:聚乙二醇 400 = 1:0. 5 ?2:1. 5 ?2. 25:1. 5 ?2. 25。2. -种权利要求1所述的银杏酮酯自微乳制剂的制备方法，其特征包括以下制备步 骤： (1) 、按权利要求1所述的处方组成及比例，称取聚氧乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：余江南，石小磊，朱源，徐希明，冯春来，
申请(专利权)人：江苏大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32