稳定的眼科半乳甘露聚糖制剂制造技术

本发明专利技术涉及粘度稳定的眼科制剂和适于药物递送的眼科制剂。所述制剂包含半乳甘露聚糖比如瓜尔胶或羟丙基瓜尔，和硼酸盐源比如硼酸。所述制剂进一步包括二醇比如山梨醇和任选地可药用二价阳离子盐比如氯化镁。

【技术实现步骤摘要】
本申请是中国专利申请号201180029280.3(PCT/US2011/035165)，申请日2011年5月4日，专利技术名称为“稳定的眼科半乳甘露聚糖制剂”的分案申请。相关申请的交叉引用本申请在35U.S.C.§119下要求2010年5月5日提交的美国临时专利申请No.61/331,511的优先权，将其全文引入本文作为参考。本专利技术的
本专利技术涉及包含半乳甘露聚糖的眼科制剂，更具体地涉及包含足够稳定该制剂粘度的量的半乳甘露聚糖和二醇化合物的制剂。专利技术背景眼科制剂通常包含向制剂提供期望性质的化合物。当将这些制剂滴入眼内时，这样的化合物的性质可以帮助防止眼科问题，比如生物粘附和摩擦-诱发的组织损伤的形成，以及可促进之前已损伤组织的天然愈合和康复。通常研究具有目标粘度以确保其对于使用者舒适且不会导致不期望的副作用比如视力模糊的制剂。合适的制剂粘度可以帮助确保用于干眼症的眼科制剂可缓解与干眼有关的症状和/或治疗潜在病症。在药物递送应用中，可以选择眼科制剂的粘度以确保制剂中载有的药物试剂可保留在眼内期望的持续时间。考虑到其重要性，眼科制剂的粘度应尽可能地随时间消逝而保持稳定。制剂的粘度可以受到贮存条件(例如环境温度、贮存时间、环境光线等)的影响。而且，眼科制剂必须在使用前灭菌，且该灭菌方法(特别是热灭菌)可以很大程度地影响这种制剂的粘度。之前已经描述了利用半乳甘露聚糖-硼酸盐系统的眼科制剂。Asgharian的美国专利No.6,403,609，名称为“Ophthalmiccompositionscontaininggalactomannanpolymersandborate”描述了这样的系统，并将其全文并入本文作为参考。半乳甘露聚糖和硼酸盐的交联是所述制剂的凝胶形成形为的原因。已经在瓜尔制剂中使用镁来帮助瓜尔的水合作用。参见Vega-Cantuetal.,“EffectofMagnesiumandIronontheHydrationandHydrolysisofGuarGum”Biomacromolecules,Vol.7:441-445,2006。专利技术简述本专利技术的实施方案一般涉及包含半乳甘露聚糖的眼科制剂。本专利技术人出人意料地发现将二醇包括在这样的眼科制剂中来稳定这种溶液的粘度。二醇对眼科制剂的稳定作用使在高温下的粘度损失最小化，且确保该制剂可以安全地贮存较长时间，且不会有粘度损失。本专利技术的半乳甘露聚糖包括，但不限于半乳甘露聚糖比如瓜尔和瓜尔衍生物。在其它实施方案中，本专利技术的制剂也包含硼酸盐源比如硼酸。另外，本专利技术的制剂任选地包含二价阳离子的可药用盐，比如镁、锌和钙，其也被发现稳定半乳甘露聚糖制剂。优选的制剂包含瓜尔或瓜尔衍生物、氯化镁和山梨醇。除了其它应用之外，本专利技术的制剂可作为用于眼科治疗的药物递送载体、人工泪液和干眼治疗剂。本专利技术的另一个实施方案是一种用于稳定包含半乳甘露聚糖和硼酸盐的眼科制剂的方法。所述方法包含加入二醇，和任选的可药用二价阳离子盐比如氯化镁。前述简要概括大概地描述了本专利技术某些实施方案的特征和技术优势。在随后的专利技术详述中将描述另外的特征和技术优势。专利技术详述本专利技术的制剂包含半乳甘露聚糖和硼酸盐的水溶液。半乳甘露聚糖和硼酸盐的交联作用有助于制剂的粘度。本专利技术涉及二醇(比如山梨醇和丙二醇)稳定眼科制剂粘度的用途，推测其是通过改善硼酸盐和半乳甘露聚糖的交联实现的。在包含这样的聚合物的制剂灭菌期间，这样的二醇的用途也稳定半乳甘露聚糖聚合物的分子量。在本专利技术的优选的制剂中使用二醇山梨醇。然而，本专利技术的实施方案可使用的二醇化合物包括，但不限于亲水性碳水化合物，比如包含顺式-二醇基团(连接相邻碳原子的羟基)的山梨醇或甘露醇。本专利技术的其它二醇化合物包括聚乙二醇、聚丙二醇和甘油。特别优选的二醇化合物为山梨醇和甘露醇。二醇化合物在本专利技术的制剂中的存在浓度为约0.5至5.0w/v％，优选地存在浓度为约0.5至2.0w/v％。本专利技术的制剂任选地包含可药用二价阳离子盐，比如氯化镁。二价阳离子包括，但不限于镁、氯和锌阳离子。通常，二价阳离子的浓度应当为大于0.05w/v％，优选的浓度为0.05w/v％至0.25w/v％。在本专利技术中可以使用的半乳甘露聚糖的类型典型地衍生自瓜尔胶、豆角胶和他拉胶。如本文使用的术语“半乳甘露聚糖”指衍生自上述天然树胶或包含甘露糖或半乳糖部分或两个基团作为主要结构组分的类似天然或合成树胶。本专利技术的优选的半乳甘露聚糖是由具有通过(1-6)键连接的α-D-吡喃半乳糖基单元的(1-4)-β-D-吡喃甘露糖基单元的直链制成。就优选的半乳甘露聚糖而言，D-半乳糖至D-甘露糖的比例可以变化，但通常为约1:2至1:4。具有D-半乳糖：D-甘露糖比例为约1:2的半乳甘露聚糖是最优选的。另外，所述多糖的其它化学修饰变体也包括在该“半乳甘露聚糖”定义内。例如，可以对本专利技术的半乳甘露聚糖进行羟乙基、羟丙基和羧甲基羟基丙基取代。当软凝胶是期望的时(例如羟丙基取代)，半乳甘露聚糖的非离子变化，比如包含烷氧基和烷基(C1-C6)基的那些是特别优选的。在非顺式羟基位的取代是最优选的。本专利技术的半乳甘露聚糖的非离子取代的一个实例是羟丙基瓜尔胶，其具有的摩尔取代度为约0.4。对半乳甘露聚糖也可以进行阴离子取代。当期望强反应性凝胶时，阴离子取代是特别优选的。半乳甘露聚糖在本专利技术制剂中的存在浓度通常为约0.01至约10w/v％，优选地为约0.05w/v％至约2.0w/v％，最优选地为约0.05至约0.5w/v％。本专利技术的优选的半乳甘露聚糖为瓜尔、羟丙基瓜尔和羟丙基瓜尔半乳甘露聚糖。天然瓜尔，比如在2010年2月5日提交的美国专利申请公开号2010/0196415，名称为“ProcessforPurifyingGuar”(将其全文并入本文作为参考)中阐述的方法制备的瓜尔也是一种优选的半乳甘露聚糖。硼酸盐的存在浓度通常为约0.05至约2.0w/v％，优选地为约0.1至1.5w/v％。如本文使用的术语“硼酸盐”指硼酸盐的所有可药用合适的形式，包括但不限于硼酸和碱金属硼酸盐比如硼酸钠和硼酸钾。硼酸是本专利技术的实施方案使用的优选的硼酸盐。可用于本专利技术的组合物中的硼酸盐化合物为硼酸和其它可药用盐，比如硼酸钠(硼砂)和硼酸钾。如本文使用的术语\硼酸盐\指硼酸盐的所有可药用合适的形式。由于在生理学pH下弱的缓冲能力和熟知的安全性及与大量药物和防腐剂的相容性，硼酸盐是眼科制剂中的常用赋形剂。硼酸盐也具有固有的抑菌和抑真菌性质，因此，有助于该组合物的保存。本专利技术的制剂可以任选地包含一种或多种另外的赋形剂和/或一种或多种另外的活性成分。通常用于药物制剂的赋形剂包括，但不限于缓和剂、张力剂、防腐剂、螯合剂、缓冲剂和表面活性剂。其它的赋形剂包括增溶剂、稳定剂、舒适增强剂、聚合物、软化剂、pH-调节剂和/或润滑剂。可用于本专利技术的制剂的各种赋形剂中任一个包括水；水和水-可混溶性溶剂的混合物，比如包含0.5至5％无毒水溶性聚合物的植物油或矿物油；天然产物，比如海藻酸盐、果胶、西黄蓍胶、刺梧桐树胶、黄原胶、角叉菜胶、琼脂和阿拉伯胶；淀粉衍生物，比如乙酸淀粉和羟丙基淀粉；以及其它合成产物，比如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮本文档来自技高网...

【技术保护点】
粘度稳定的眼科制剂，其包含半乳甘露聚糖、硼酸盐和山梨醇，且其中所述半乳甘露聚糖是瓜尔或羟丙基瓜尔，且其中所述半乳甘露聚糖的存在浓度为约0.1w/v％至约2.0w/v％，且所述硼酸盐的存在浓度为约0.2w/v％至约2.0w/v％，且所述山梨醇的存在浓度为约0.5w/v％至约5.0w/v％。

【技术特征摘要】
2010.05.05 US 61/331,5111.粘度稳定的眼科制剂，其包含半乳甘露聚糖、硼酸盐和山梨醇，且其中所述半乳甘露聚糖是瓜尔或羟丙基瓜尔，且其中所述半乳甘露聚糖的存在浓度为约0.1w/v％至约2.0w/v％，且所述硼酸盐的存在浓度为约0.2w/v％至约2.0w/v％，且所述山梨醇的存在浓度为约0.5w/v％至约5.0w/v％。2.根据权利要求1的制剂，其中所述半乳甘露聚糖的存在浓度为约0.05w/v％至约0.5w/v％，且所述硼酸盐的存在浓度为约0.1w/v％至约1.5w/v％。3.根据权利要求1的制剂，其中所述山梨醇的存在浓度为约0.5w/v％至约2.0w/v％。4.根据权利要求1的制剂，其进一步包含镁、钙、锌或其组合的可药用盐。5.根据权利要求4的制剂，其中所述盐为约0.05w/v％至约0.25w/v％浓度的氯化镁。6.包含半乳甘露聚糖和硼酸盐的眼科制剂，改进包括加入山梨醇以稳定制剂的粘度，且其中所述半乳甘露聚糖的存在浓度为约0.1w/v％至约2.0w/v％，且所述硼酸盐的存在浓度为约0.2w/v％至约2.0w/v％，且所述山梨醇的存在浓度为约0.5w/v％至约5.0w...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·A·凯特尔森，J·W·达维斯，D·L·梅多斯，
申请(专利权)人：爱尔康研究有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US