作为Rev‑Erb激动剂的6‑取代的三唑并哒嗪类衍生物制造技术

本发明专利技术提供了新的6‑取代的[1,2,4]三唑并[4,3‑b]哒嗪类化合物，其是Rev‑Erb的激动剂。这些化合物和包含所述化合物的药物组合物是用于治疗Rev‑Erb的激活在其中具有治疗效果的任何疾病例如炎性障碍和与昼夜节律相关的障碍或心血管代谢疾病的适合的手段。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为Rev-Erb激动剂的6-取代的三唑并哒嗪类衍生物
本专利技术涉及作为Rev-Erb激动剂的新的6-取代的1,2,4-三唑并-[4,3-b]-哒嗪类化合物以及这样的化合物的制药用途。
技术介绍
核受体(NR)是一类被天然或药物配体激活或抑制的转录因子，所述配体在与NR结合后，诱导的受体构象可调节与转录辅因子和/或基因启动子的相互作用(McKenna和O'Malley，2002)。在NR中，Rev-Erbα(也称为NR1D1；核受体亚家族1，D组，成员1)通过将辅因子和配体募集到染色质中的启动子序列来调控大量基因的转录(Harding和Lazar，1995；RaghuramS等，2007；YinL等，2007)。血红素是Rev-Erbα的生理配体，具有2–3μM的Kd，并且诱导Rev-Erbα的构象变化，导致抑制特定靶基因的表达(MooreJT等，2006)。Rev-Erbα广泛表达，但是在肝、脂肪组织、骨骼肌和脑中的表达水平较高。Rev-Erbα是哺乳动物中位于下丘脑的视交叉上核(SCN)中的核心时钟机制的一部分，所述核心时钟机制与包括营养状态在内的其他信号协同作用而影响外周时钟(GreenCB等，2008)。昼夜循环受到基因表达中数种自调控反馈回路的调控。Per2、Arnt和Single-minded(PAS)结构域碱性螺旋-环-螺旋转录因子昼夜运动输出循环故障(CLOCK)以及脑和肌肉的芳烃受体核转位蛋白(ARNT)样蛋白1(BMAL1)调节Rev-Erbα的表达，其进而通过结合BMAL1启动子中的响应元件来调节BMAL1和CLOCK的转录，产生BMAL1表达的昼夜模式(SatoTK等，2004；KojetinD等，2011)。Rev-Erbα表达缺陷的小鼠表现出失去BMAL1表达的白昼模式，并表现出其昼夜行为模式的改变(PreitnerN等，2002)。据报道，Rev-Erbα也抑制诸如Elovl3(一种极长链脂肪酸链延长酶；AnzulovichA等，2006)和PAI-1(纤溶酶原激活物抑制剂1，一种纤溶系统的调控物，以及炎症、动脉血栓形成和动脉粥样硬化的调节物；RaspeE等，2001)的基因的转录。其他已报道的Rev-Erbα靶基因参与脂肪酸/脂类的吸收例如Cd36和Fabp-3和-4(RamakrishnanS等，2005)，以及参与炎性骨障碍例如骨关节炎(ChaturvediP等，2006)。Rev-Erbα也表达在血管平滑肌和骨骼肌细胞中，表明它可以通过调控IκBα/NFκB依赖性基因表达来调节炎症(RamakrishnanS等，2005；MigitaH等，2004)。在人类巨噬细胞中，Rev-Erbα的表达减少了对脂多糖做出响应的细胞因子生产。这些数据证实了Rev-Erbα的抗炎性作用(BarishGD等，2005；FontaineC等，2008)。最近，已报道了Rev-Erbα在炎性应答(WO2011/022619)和肝脏糖异生(GrantD等，2010)中的重要作用。在脂肪生成期间，Rev-Erbα也受到高度诱导(ChawlaA和LazarM，1993)，这可能是由于与血红素的相互作用(KumarN等，2010)，并且Rev-Erbα在体内脂肪细胞发育期间以及3T3-L1前脂肪细胞的脂肪细胞发育期间均表现出双相表达情况，表明它参与脂肪细胞分化(WO2003/060106；FontaineC等，2003)。这些细胞中Rev-Erbα的过表达增加了包括aP2、PPARγ和C/EBPα在内的脂肪生成标志物的表达，并且少量增加脂类的积累。Rev-Erbα过表达与PPARγ配体罗格列酮协同作用，以增加这些脂肪生成标志物。事实上，包括肝脏和脂肪组织在内的具有高代谢活性的器官，在参与关键代谢途径的基因的表达中表现出昼夜节律(AndoH等，2005)。Rev-Erbα缺陷的小鼠表现出极低密度脂蛋白甘油三酯水平升高，这与血清甘油三酯代谢的关键参与者ApoCIII的血清和肝脏水平升高相关联(RaspeE等，2002)。具有改变的睡眠-觉醒模式和慢性去同步化的人例如夜班工人，具有高得多的心血管疾病和代谢障碍的倾向性(SuwazonoY等，2008；LundJ等，2001)。事实上，昼夜节律失调导致在整个循环中瘦素降低，葡萄糖增加，尽管胰岛素也增加，表明胰岛素敏感性降低，并且血压升高。Rev-Erbα已被提议作为协调昼夜代谢应答的核心时钟组分，表明Rev-Erbα配体具有用于伴有昼夜节律相关障碍的疾病的医学管理的极大潜力(DuezH等，2009)。因此，调节Rev-Erbα活性的化合物有潜力促成或甚至控制昼夜生理过程与许多其他生理过程例如上面列出的生理过程以及尤其是脂类动态平衡的生理过程之间的串扰(SoltL等，2011)。事实上，Rev-Erbα缺陷的小鼠表现出血脂异常表型，极低密度脂蛋白甘油三酯水平升高以及肝脏和血清ApoCIII表达增加(RaspeE等，2001；RaspeE等，2002)。最近已经鉴定到第一批两种合成的、结构相似的Rev-Erbα配体：拮抗剂SR8278(KojetinD等，2010)和激动剂GSK4112(GrantD等，2010)。GSK4112在FRET测定法中被鉴定为能够剂量依赖性地增加一种源自于NCoR(核受体辅阻遏物)的肽与Rev-Erbα的相互作用(MengQJ等，2008)。用GSK4112进行处理在细胞培养物中以剂量依赖性方式降低Bmal1表达，并在3T3-L1细胞中诱导脂肪生成，正如由脂类的积累和关键的脂肪生成基因的表达增加所证实的(KumarN等，2010；KojetinD等，2011)。因此，GSK4112是Rev-Erbα激动剂，以与Rev-Erbα的生理配体血红素类似的方式调控Rev-Erbα响应性靶基因的表达(RaghuramS等，2007)。尽管尚无人类疾病或障碍被专门归因于Rev-Erbα功能异常，但越来越多的研究将Rev-Erbα与病理状况相关联，尤其是那些与CNS活性相关的病理状况，但也包括与脂类动态平衡和代谢相关的病理状况。最近，在携带两种同工型缺失的小鼠中突显了Rev-Erbβ的作用。事实上，自从Rev-Erba缺陷小鼠的表型得到鉴定之后，就已提出了Rev-Erbβ依赖性的补偿机制。作为Rev-Erb全部不存在的结果，作者报道了Rev-Erbα和Rev-Erβ缺陷小鼠的昼夜节律被严重扰乱。除了主要的昼夜“节律失调”之外，还已测量到代谢扰乱，在Rev-Erb缺陷小鼠中，脂类动态平衡和葡萄糖水平受损。GSK4112和SR8278已被描述为Rev-Erb配体，但是由于高清除率和快速代谢降低了它们的生物利用度而表现出不良的药物动力学性质，限制了它们在体外和生物化学研究中的使用。作为GSK4122衍生物的SR9009和SR9011化合物已在不同的小鼠模型中进行测试。正如由Solt等发表的，这两种化合物适用于体内研究。Solt等报道了这两种化合物除了对昼夜时钟有影响之外，还能改善饮食诱导的肥胖小鼠的代谢参数。在生物化学参数方面测量到的变化，也与代谢性组织例如肝脏、骨骼肌和脂肪组织中改变的基因表达情况相关。因此，那些最近的结果提供了本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物其中R1表示氢原子、卤素原子、氨基、羟基、COOH基团、CO‑烷基、COO‑烷基、CONH2基团、烷基、烷氧基、烷硫基或烷基氨基；R2和R3相同或不同，表示氢原子、烷基、环状基团，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的5至8元环；Rc、Rd和Re独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、COOH基团、CO‑烷基、COO‑烷基、CONH2基团、氨基、烷基羰基氨基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、杂环基、烷基磺酰胺基，或者未取代的烷基或被下列基团取代的烷基：一个或多个卤素原子，羟基，烷基羰基氧基，氨基，烷基氨基，环烷基氨基，烷基氨基甲酸酯基团，或者未取代的杂环基或被烷基或烷基磺酰基取代的杂环基，其中，或者‑Ra表示W或W‑Z‑基团，并且Rb表示氢原子、卤素原子、羟基、COOH基团、CO‑烷基、COO‑烷基、CONH2基团、氨基、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基，或者‑Rb表示W或W‑Z‑基团，并且Ra表示氢原子、卤素原子、羟基、COOH基团、CO‑烷基、COO‑烷基、CONH2基团、氨基、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基；并且W表示选自环烷基、芳基和杂环基的环状基团，W是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素原子，羟基，COOH基团，CO‑烷基，COO‑烷基，CONH2基团，氨基，硝基，烷基磺酰胺基，烷基羰基氨基，烷氧基，环烷基氧基，烷硫基，烷基氨基，或者未取代的烷基或被一个或多个卤素原子、烷基氨基、环烷基氨基、未取代的杂环基或被烷基取代的杂环基取代的烷基；其中R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、Re中或W内的任何烷基、烷氧基、烷基氨基和烷硫基是未取代的，或者被一个或多个卤素原子、芳基、杂环基、烷基氨基、氨基或羟基取代；每个Y和Z独立地表示氧原子、硫原子、CH2或羰基；前提是当Rb为W‑Z基团并且Z为CH2基团时，W不是吗啉基或2‑氧杂‑5‑氮杂双环[2.2.1]庚基；前提是当Rb为W基团，R1为甲基，Y为氧原子并且Ra、Rc、Rd、Re、R2和R3是氢原子时，W不是吡咯烷酮基团；并且前提是当Rb为W基团，R1为三氟甲基，Y为氧原子并且Ra、Rc、Rd、Re、R2和R3为氢原子时，W不是三唑基团。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.09.27 EP 11306234.3;2012.04.11 EP 12163795.31.化合物，其选自：Cpd.3-1：6-(联苯-3-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.3-2：(3-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)苯基)(苯基)甲酮；Cpd.3-3：6-(联苯-3-基氧基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.3-4：(3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)苯基)(苯基)甲酮；Cpd.3-5：6-(3-苯甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.3-6：6-(3'-氟-联苯-3-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.3-7：6-(4'-甲氧基-联苯-3-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.3-8：6-(2'-甲氧基-联苯-3-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.3-9：6-(4'-氟-联苯-3-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.3-10：6-(2'-氟-联苯-3-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.3-11：6-(2'-氯-联苯-3-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.3-12：6-(4'-氯-联苯-3-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.3-13：3-氯-6-(3'-氯联苯-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.3-14：3-氯-6-(3'-甲氧基联苯-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-1：6-(联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-2：6-(联苯-2-基氧基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-3：6-(3'-氟-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-4：6-(2-苯甲基苯氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-5：6-(2-苯甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-6：6-(4-甲氧基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-7：6-(4-氟-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-8：(2-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)苯基)(苯基)甲酮；Cpd.4-9：6-(联苯-2-基甲基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-10：6-(4'-氟-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-11：(2-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)苯基)(苯基)甲酮；Cpd.4-12：6-(联苯-2-基甲基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-13：6-(2',4'-二氟-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-14：6-(5-甲氧基联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-15：6-(5-氟-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-16：6-(3'-甲氧基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-17：6-(2'-氟-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-18：6-(4,5-二甲基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-19：6-(5-叔丁基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-20：6-(3',4'-二氟-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-21：6-(3'-羟基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-22：6-(4'-甲氧基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-23：6-(4'-甲基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-24：6-(4'-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-25：6-(2'-氯-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-26：6-(4,5-二氟-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-27：6-(5-甲基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-28：6-(3'-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-29：6-(3'-氯-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-30：6-(3'-氟-4-氟-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-31：6-(4'-氟-4-氟-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-32：6-(5-羟基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-33：6-(4-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-34：6-(4'-氟-4-甲氧基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-35：6-(5-氯-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-36：6-(5-氨基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-37：6-(3'-羟基-4-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-38：6-(4-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-39：6-[2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基氧基]-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-40：6-(5-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪.Cpd.4-41：3-氯-6-(4-N,N-二甲基氨基甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-42：(5-氯-2-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)苯基)(苯基)甲酮；Cpd.4-43：3-氯-6-(4-甲氧基羰基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-44：3-氯-6-(4-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-45：3-氯-6-(4-N,N-二甲基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-46：3-氯-6-(5-二甲基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-47：3-氯-6-(5-甲基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-48：3-氯-6-(4-氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-49：3-氯-6-(4-乙酰胺基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-50：3-氯-6-(4-N-丁基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-51：3-氯-6-(4-N-2-甲基丙基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-52：3-氯-6-(4-N-甲基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-53：3-氯-6-(5-二丙基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-54：3-氯-6-(5-乙基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-55：3-氯-6-(5-二乙基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-56：3-氯-6-(5-丙基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-57：3-氯-6-(5-二丁基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-58：3-氯-6-(5-丁基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-59：3-氯-6-(5-羟基羰基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-60：3-氯-6-(4-N-甲基-N-苯甲基氨基甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-61：3-三氟甲基-6-(4,5-二氟联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-62：3-氯-6-(5-吗啉基甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-63：3-氯-6-(5-N,N-二甲基氨基甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-64：3-氯-6-(4-吗啉基甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-65：3-氯-6-(4-氨基甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-66：3-氯-6-(5-羟基甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-67：3-氯-6-(5-异丁基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-68：3-氯-6-(4-三氟甲氧基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-69：3-氯-6-(5-甲氧基羰基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-70：3-氯-6-(5-氨基羰基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-71：3-氯-6-(3'-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-72：3-氯-6-(4-三氟甲基-3'-氨基羰基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-73：3-氯-6-(3’-(溴甲基)-4-(三氟甲基)-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪盐酸盐；Cpd.4-74：3-氯-6-(3'-羧基-5-氟-2-基氧基)]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-75：3-氯-6-(3'-甲酸酯基-5-氟-2-基氧基)]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-76：3-氯-6-(5-氟-3'-甲氧基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-77：3-氯-6-(5-氟-3'-羟基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-78：3-氯-6-(2-(2-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-79：3-氯-6-(2-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪盐酸盐；Cpd.4-80：3-氯-6-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪盐酸盐；Cpd.4-81：3-氯-6-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-82：3-氯-6-(2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-83：5-(2-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；Cpd.4-84：3-氯-6-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-85：3-(2-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；Cpd.4-86：5-(2-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；Cpd.4-87：3-氯-6-(2-(6-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-88：5-(2-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-丙基吡啶-2(1H)-酮；Cpd.4-89：1-丁基-5-(2-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；Cpd.4-90：5-(2-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(2-羟基乙基)吡啶-2(1H)-酮；Cpd.4-91：3-氯-6-(2-(6-环己基氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-92：3-氯-6-(2-(6-丙氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪盐酸盐；Cpd.4-93：6-(2-(6-丁氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪盐酸盐；Cpd.4-94：3-氯-6-(2-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-95：3-氯-6-(2-(6-己氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪盐酸盐；Cpd.4-96：5-(2-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-醇；Cpd.4-97：3-氯-6-(2-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪盐酸盐；Cpd.4-98：3-氯-6-(2-(吡啶-3-基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪盐酸盐；Cpd.4-99：3-氯-6-(2-(嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-100：3-氯-6-(2-(4-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-101：3-氯-6-(2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-102：5-(2-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺；Cpd.4-103：3-氯-6-(2-(噻唑-4-基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-104：3-氯-6-(2-(噻唑-2-基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-105：3-氯-6-(2-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-106：3-氯-6-(2-(噻唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-107：3-氯-6-(4-氟-2-(吡啶-3-基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-108：3-氯-6-(2-(噻吩-3-基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-109：3-氯-6-(2-(3,5-二甲基异唑-4-基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-110：6-(2-(苯并[d]噻唑-5-基)苯氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cdp.4-111：3-氯-6-(2'-甲氧基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-112：3-氯-6-[(3'-氟-4-甲氧基联苯-2-基)氧基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-113：3-氯-6-{[4-甲氧基-3'-(三氟甲基)联苯-2-基]氧基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-114：3-氯-6-[5-氯-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯氧基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-115：3-氯-6-(5,3',4'-三氟联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-116：3-氯-6-(5,4'-二氟联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-117：3-氯-6-(4'-氯联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-118：3-氯-6-(4'-氯-5-氟联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-119：3-氯-6-(3'-氨基-5-氟联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-120：3-氯-6-(3',5-二氟联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-121：3-氯-6-(2',5-二氟联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-122：3-氯-6-(2-(吗啉基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-123：3-氯-6-(2-(2-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-124：3-氯-6-(2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cdp.4-125：3-氯-6-(4-N-己基氨基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-126：3-(三氟甲基)-6-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-127：3-氯-6-((2-(2-甲氧基嘧啶-5-基))-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-128：3-氯-6-((2-(4-异丙基嘧啶-5-基))-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-129：3-氯-6-(2-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-130：3-氯-6-((2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基))-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-131：3-氯-6-((2-(2-甲氧基-5-氟吡啶-3-基))-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-132：3-氯-6-(3'-甲基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；Cpd.4-133...

【专利技术属性】
技术研发人员：玛丽琳·布罗特，让弗朗索瓦·德洛梅尔，马蒂厄·迪贝尔内，马里耶海伦妮·古伊，
申请(专利权)人：基恩菲特公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR