4-氨基-3-苯氨基-6-苯基吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物，其制备和作为抗病毒剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及通式I的5-氨基-3-苯氨基-6-苯基吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或前药，其中苯基基团A和B的至少一个中的至少一个氢原子被哈米特常数σp高于0.23的取代基RH取代。本发明专利技术还涉及它的制备方法。对于相应的化合物，令人惊奇地测定了特别高的抗病毒、尤其是鼻病毒和小核糖核酸病毒的活性。此外，这些化合物耐受非常良好。因此这些化合物适用于治疗病毒感染和作为药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新型的4-氨基-3-苯氨基-6-苯基吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及其作为抗病毒剂、优选用于治疗小核糖核酸病毒感染的用途。小核糖核酸病毒，尤其是肠道病毒和鼻病毒，导致人类许多疾病。血清型肠道病毒包括60种以上不同的人类致病性血清型（Melnick J in:Fields B等，editors.Virology.Philadelphia:Lippincott-Raven Publishers;1996,655-712）。肠道病毒、艾柯病毒、柯萨基病毒A和B感染通常带来一系列非特异性发烧和导致上呼吸道疾病，通常不能与鼻病毒感染区别。也可能以流行病的形式出现的更严重的临床表现，包括出血性结膜炎、疱疹性咽峡炎、手足口病、无菌性脑膜炎、脑炎和急性心肌炎。因此不同的病毒类型可能导致相同的症状或者一种病毒类型可能导致完全不同的临床表现。随着病毒诊断中现代和灵敏方法的引入可以行鉴定与慢性病如Ⅱ型糖尿病、Poliomyositis尤其是慢性心肌炎有关的顽固的肠病毒RNA以及病毒蛋白质。顽固的肠病毒感染也出现在患无丙种球蛋白血症的患者中并以顽固的肠道病毒脑膜脑炎的形式存在。皮肌炎或多肌炎通常以伴随症状的形式出现。鼻病毒包括约100种血清型。鼻病毒感染导致人类所有上呼吸道的呼吸道疾病一半以上（Couch RB in:Fields BM等，editors:Fields Virology,3rd edition.Lippincott-Raven,Philadelphia,1996,713-35）。在约10天的该疾病的平均持续期中这些经历大多无害过程的感冒导致每年数百万GP访问和离开学校和工作。可能的并发症包括中耳炎、窦炎、哮喘恶化和囊性纤维化以及下呼吸道感染，特别是在幼儿、老年患者和免疫抑制的患者中。由于类型的多样性预防接种目前是不可能的。因损失工作日，与这些疾病鼻病毒和肠道病毒相关的GP访问和药物意味着每年巨大的成本。迄今为止这些病毒感染的治疗依赖于症状因为没有有效的病毒-特异疗法（Rotbart HA:Antiviral Res2002,53(2),83-98）。此外，通常不必开抗生素处方。因此新的抑制病毒剂的开发是绝对必要的。强烈的寻求对肠道病毒和鼻病毒感染潜在治疗的结果由Rotbart2002在综述性论文中进行了总结（Rotbart HA:Antiviral Res2002,53(2),83-98）。例如，利巴韦林抑制寄主细胞酶、5′-磷酸肌苷(IMP)脱氢酶。通过使此用于嘌呤核苷酸合成的关键酶失活，抑制小核糖核酸病毒在体外和在体内的复制。此外，利巴韦林直接嵌入脊髓灰质炎的基因组中从而也充当RNA病毒的诱变剂（Crotty S等：Nat Med,2000,6(12),1375-9）。由于严重的副作用不使用这些化合物治疗鼻病毒和肠病毒感染。阻止病毒RNA合成的特定靶标是基因组本身、病毒的RNA依赖性RNA聚合酶以及其它为复制复合体所必需的病毒蛋白。已知胍类、氨硫脲类、苯并咪唑类、双嘧达莫类和黄酮类作为细胞培养物中不同小核糖核酸病毒的聚合酶的抑制剂很长时间了。因此在体内取得了不同程度的成功。恩韦肟衍生物被认为是具有广谱抗肠道病毒和抗鼻病毒活性的最有前景的候选物。恩韦肟通过与病毒蛋白3A结合阻碍正链RNA（其为病毒繁殖中形成RNA中间物所必需）的合成（Heinz BA and Vance LM:J Virol,1995,69(7),4189-97）。在临床研究中观察到中等的或治疗效果或没有治疗效果、差的药代动力学和不期望的副作用（Miller FD等：Antimicrob Agents Chemother,1985,27(1),102-6）。迄今为止没有获得关于具有更好生物利用度和耐受性的更新衍生物的临床资料。基于对病毒蛋白酶2C的细微结构与作用的认识开发了蛋白酶抑制剂AG7088。AG7088在细胞培养物中以纳摩尔浓度范围作用，抗48种鼻病毒类型以及柯萨奇病毒A21、B3、肠道病毒70和艾柯病毒11（Pattick AK等：Antimicrobila Agents Chemother,1999,43(10),2444-50）。临床研究的结论性数据迄今为止还未知。病毒衣壳的分子结构的阐明，为壳体阻断剂“WIN物质”的靶向设计创造了条件（Diana GD:Curr Med Chem2003,2,1-12）。它们阻碍鼻病毒和肠道病毒的吸附和/或脱壳。一些WIN物质仅非常特异性作用抗个别属类型或病毒类型的小核糖核酸病毒。其它衍生物抑制鼻病毒以及肠道病毒的复制。WIN物质包括例如阿立酮、二噁沙利和吡罗达韦。这些化合物显示在细胞培养物中具有很好的抗病毒效果。低溶解性(阿立酮)、低生物利用度（阿立酮和二噁沙利）、迅速代谢和排泄（二噁沙利和WIN54954）以及副作用，例如皮疹(WIN54954)，使得临床应用不可能。很大的希望放在普来可那立上，另一种抑制剂。普来可那立具有很好的口服生物利用度，并在与病毒壳体疏水口袋结合之后抑制鼻病毒、艾柯病毒和柯萨奇病毒的穿透（Pevear DC等：Antimicrob Agents Chemother1999,43(9),2109-15;McKinlay MA等：Annu Rev Microbiol1992,46,635-54）。因此其为潜在有效的抗广谱病毒性疾病，从普通感冒到病毒性脑膜炎或心肌炎。在鼻病毒、肠道病毒71和柯萨奇病毒B3的情况下观察到抵抗性（Ledford RM等：J Virol2004,78(7),3663-74;Groarke JM等：J Infect Dis1999,179(6),1538-41）。对患肠道病毒脑膜炎的（摘自MJ等：Pediatr Infect Dis J,2003,22,335-41）以及由鼻病毒引起的呼吸道感染（Hayden FG等：Antivir Ther,2002,7,53-65;Hayden FG等：Clin Infect Dis,2003,36,1523-32）的儿童和成年人的临床研究进行顺利。然而被证实的治疗效果在美国对于批准普来可那立（Picovir，Viropharma，美国）治疗鼻病毒感染还不够。在2002年3月相应的申请由于不利的危险-益处评价被食品药品监督管理局：FDA拒绝。吡唑嘧啶类亦描述为CRF拮抗剂（促肾上腺皮质素释放因子拮抗剂）（例如EP674642和EP691128），例如其抑制肌激酶（EP496<本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I的4‑氨基‑3‑苯氨基‑6‑苯基吡唑并[3,4‑d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或前药，其中苯基基团A和B的至少一个中的至少一个氢原子被哈米特常数σp高于0.23的取代基RH取代，其中在苯基基团A和B的每个中的每个其它氢原子彼此独立地可被残基R1取代，其中每个R1可独立地为卤素，1‑7个链成员的饱和或不饱和的直链或分支的脂族基团，具有1‑8个链成员的饱和或不饱和的、直链或分支的链烷醇基团，NO2，CN，CONR22，COR2，COOR2，OR2，SR2，NR22，SO2NR22，CX3，CR2X2，OCX3，OCR2X2，或苯基；每个R2独立地为氢，1‑7个链成员的饱和或不饱和的卤化或非卤化的、直链或分支的脂族基团，苄基，苯基或萘基，饱和或不饱和的、含杂原子N、S或O的单或多杂环，其中上面提及的各基团独立地可被氟、氯、溴、三氟甲基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、氨烷基、C(O)‑烷基、C(O)O‑烷基、苄基、苯基或萘基取代；且X独立地为F、Cl、Br、或I。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.14 DE 102011116373.9;2011.10.20 DE 10201111.通式I的4-氨基-3-苯氨基-6-苯基吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物
或其药学上可接受的盐或前药，其中苯基基团A和B的至少一个
中的至少一个氢原子被哈米特常数σp高于0.23的取代基RH取代，
其中在苯基基团A和B的每个中的每个其它氢原子彼此独立地可
被残基R1取代，其中
每个R1可独立地为卤素，1-7个链成员的饱和或不饱和的直链或
分支的脂族基团，具有1-8个链成员的饱和或不饱和的、直链或分支
的链烷醇基团，NO2，CN，CONR22，COR2，COOR2，OR2，SR2，
NR22，SO2NR22，CX3，CR2X2，OCX3，OCR2X2，或苯基；
每个R2独立地为氢，1-7个链成员的饱和或不饱和的卤化或非卤
化的、直链或分支的脂族基团，苄基，苯基或萘基，饱和或不饱和的、
含杂原子N、S或O的单或多杂环，其中上面提及的各基团独立地可
被氟、氯、溴、三氟甲基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、氨烷
基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、苄基、苯基或萘基取代；且
X独立地为F、Cl、Br、或I。
2.根据权利要求1的4-氨基-3-苯氨基-6-苯基吡唑并[3,4-d]嘧啶
衍生物，其特征在于，至少一个取代基RH独立地为NO2，CN，CF3，
CCl3，CBr3，OCF3，OCCl3，OCBr3，CHF2，CHCl2，CHBr2，OCHCl2，
CHO，COOH，COMe，COEt，COOMe或COOEt，优选为CF3或
OCF3。
3.根据权利要求1的通式Ⅱ的4-氨基-3-苯氨基-6-苯基吡唑并
[3,4-d]嘧啶衍生物
其中每个取代基RA、RB可独立地为氢，卤素，具有1-7个链成员
的饱和或不饱和的、直链或分支的脂族基团，具有1-8个链成员的饱
和或不饱和的、直链或分支的链烷醇基团，NO2，CN，CONR22，COR2，
COOR2，OR2，SR2，NR22，SO2NR22，CX3，CR2X2，OCX3，OCR2X2，
或苯基；
其中R2和X如权利要求1中定义；
其特征在于，取代基RA、RB的至少一个的哈米特常...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·武茨勒，M·施密特克，V·马卡罗夫，
申请(专利权)人：第三专利投资有限两合公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE